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​Protein & Cell:免疫信号通路中的生物大分子高聚体:超分子复合物与相分离

日期:2021-04-23  浏览次数:171

来源:BioArt

作为生物体内的防御系统, 免疫系统能够维持生物体的健康。当免疫细胞感受到外界病原菌或是体内有害因子刺激时,会激活各种免疫信号转导通路,进行免疫应答,通过释放各类免疫因子激活免疫系统,最终通过各类免疫细胞或是产生特异性抗体来消除健康隐患。因此,研究免疫细胞信号转导的分子机制,对阐明免疫系统功能意义重大,有助于我们理解感染与免疫相关疾病的发病机制,同时还能为相关疾病的治疗提供新策略、新方法及新靶点。


2021年4月9号,美国俄亥俄州立大学傅天民教授、陈振行博士与哈佛大学夏时雨、沈辰博士在Protein & Cell 发表了题为 Higher-order Assemblies in Immune Signaling: Supramolecular Complexes and Phase Separation 的综述论文,该论文总结了主要免疫信号通路的信号转导机制,包括Toll-样受体信号转导通路、RIG-I家族信号转导通路、肿瘤坏死因子受体信号转导通路、炎症小体信号转导通路、B细胞受体信号转导通路、cGAS-STING信号通路以及T细胞受体信号通路。虽然这些信号通路组成各异、识别配体多元、激发的免疫反应多样,但是在纷繁的表象下,大自然进化出了一套相似的分子机制来实现免疫信号转导的特异性与灵敏性。这套机制就是把信号分子各个部分(配体、受体、连接体、效应体)集中到细胞的特定区域,组装成生物大分子高聚体来激发信号转导 (图1)


在该篇综述中,作者将这些生物大分子组装成的高聚体分为两类:一类是有着有序结构的螺旋组装体;另一类是缺少长程有序结构的液态相分离。在Toll-样受体信号转导通路、RIG-I家族信号转导通路、肿瘤坏死因子受体信号转导通路、炎症小体信号转导通路、B细胞受体信号转导通路中, 受体、连接体和效应体蛋白上都存在一类结构保守的蛋白质结构域,称之为死亡结构域。这一结构域蛋白含有六段螺旋,可以形成三类不同的相互作用界面。通过这三类蛋白相互作用界面,死亡结构域可以通过螺旋组装形成包含多个分子的超大复合物,称之为螺旋组装体。研究表明,螺旋组装体的组装有下述几个特点:1、组装过程是单向的、分等级的,也就是说信号通路上游蛋白先组装,下游蛋白后组装,而不是相反;2、上游蛋白的组装体能够促进下游蛋白组装;3、组装体的大小是可变的。有趣的是,在cGAS-STING信号通路和T细胞受体信号通路,人们发现信号蛋白能够形成长程无序的液状生物大分子相分离。这些信号分子往往含有多个介导相互作用的位点,通过这些多点互作把生物大分子联系到一起,在一个小的区域内形成了大小不一、动态变化的液滴状聚合物。


尽管这两类生物大分子的组状方式不同,但是它们可以产生相似的生物学效应。总结起来,大概有以下两点:第一、生物高聚物的组装使得免疫细胞能够作出阈值反应。也就是说只有强的免疫刺激才能有效引发信号分子的组装来引起免疫反应,而弱的信号则不能引发免疫反应。这样,我们的免疫系统就可以避免过度免疫反应,引发自身免疫疾病;第二、组装起来的高聚物在细胞的特定区域形成高浓度的生物分子聚集地,可以更为有效的活化效应蛋白,实现快速的免疫反应,同时也为信号转导的区域调节奠定了分子基础。


随着信号转导领域的进一步发展,我们有信心见证:在不远的将来,生物大分子高聚体介导的信号转导机制将会在更多的生命过程中被发现,并将成为信号转导领域的新范式,并将为相关疾病的治疗和药物筛选提供新策略。



图1 两类生物大分子高聚体介导的信号转导



原文链接:
https://link.springer.com/article/10.1007/s13238-021-00839-6