Cell Metabolism：贾伟/贾伟平/姜长涛发现猪不易患2型糖尿病的潜在机理

日期：2021-04-13　　浏览次数：6166

来源：iNature

猪胆酸（HCA）及其衍生物在人体血液中含量极高，但约占猪胆汁酸（BA）库的76％，猪以其对2型糖尿病的超强抵抗力而闻名。

2021年4月6日，上海交通大学贾伟，贾伟平及北京大学姜长涛共同通讯 在线发表题为“Hyocholic acid species improve glucose homeostasis through a distinct TGR5 and FXR signaling mechanism”的研究论文，该研究发现猪的BA耗竭抑制了胰高血糖素样肽1（GLP-1）的分泌并增加了血糖水平。

与牛磺去氧胆酸相比，在糖尿病小鼠模型中施用HCA可以更大程度地改善血清禁食GLP-1分泌和葡萄糖稳态。HCA通过同时激活G蛋白偶联BA受体TGR5和抑制法呢素X受体（FXR）来上调肠内分泌细胞中GLP-1的产生和分泌，这是其他BA物种中未发现的独特机制。该研究验证了TGR5基因敲除，肠FXR激活和GLP-1受体抑制小鼠模型中的发现。最后，该研究在临床队列中证实，HCA种类的血清浓度降低与糖尿病有关，并且与血糖指标密切相关。

胆汁酸（BAs）长期以来一直被认为是乳化和吸收脂肪和胆固醇的消化性清洁剂。它们也已成为调节自身代谢和合成以及甘油三酸酯，胆固醇和葡萄糖稳态的重要信号分子。因此，BA变化与代谢异常密切相关，例如2型糖尿病（T2DM），胰岛素抵抗和肥胖症。胰高血糖素样肽1（GLP-1）是一种肠降血糖素激素，可增强胰岛素分泌并降低血糖。肠内分泌L细胞中GLP-1的表达和分泌受两个BA受体的调节，即细胞膜G蛋白偶联BA受体TGR5和法呢素 X受体（FXR），表明BA和BA类似物可用于改善葡萄糖稳态。

在哺乳动物物种之间，BA谱的组成明显不同。最近的一项研究报告说，猪胆酸（HCA），猪去氧胆酸（HDCA），以及它们的与甘氨酸和牛磺酸共轭的衍生物（乙醇酸胆酸[GHCA]，牛磺胆酸[THCA]，葡糖去氧胆酸[GHDCA]和牛磺去氧胆酸[THDCA]）在猪血浆中占总BA的近80％，但仅包含在人和大鼠的血浆中约有1％。猪通常是通过致肥胖饮食饲养的，几乎没有体育锻炼，这代表了人类典型的致糖尿病性疾病。然而，即使在高脂，高果糖和高碳水化合物饮食的干预下，猪也对T2DM有抵抗力。

由于这种新陈代谢的特征，已将无毛猪用于研究低血糖症。假设猪具有独特的BA谱，即HCA种类丰富，包括HCA，HDCA及其与甘氨酸和牛磺酸结合的衍生物，可能在调节葡萄糖稳态中起关键作用，从而导致其对代谢的特殊抵抗力失调。

该研究发现猪的BA耗竭抑制了胰高血糖素样肽1（GLP-1）的分泌并增加了血糖水平。与牛磺去氧胆酸相比，在糖尿病小鼠模型中施用HCA可以更大程度地改善血清禁食GLP-1分泌和葡萄糖稳态。 HCA通过同时激活G蛋白偶联BA受体TGR5和抑制法呢素X受体（FXR）来上调肠内分泌细胞中GLP-1的产生和分泌，这是其他BA物种中未发现的独特机制。该研究验证了TGR5基因敲除，肠FXR激活和GLP-1受体抑制小鼠模型中的发现。最后，该研究在临床队列中证实，HCA种类的血清浓度降低与糖尿病有关，并且与血糖指标密切相关。

参考资料：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(20)30652-5