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陈志坚团队发现cGAS在有丝分裂不被激活的潜在分子机制

日期:2021-02-08  浏览次数:696

来源:iNature

环状GMP-AMP合酶(cGAS)检测细胞质中的微生物和自身DNA,以激活免疫和炎症程序。cGAS还与染色质相关,尤其是当细胞进入有丝分裂时核被膜破裂后。尚不清楚细胞周期过渡期间如何调节cGAS。 


2021年2月4日,德克萨斯大学西南医学中心陈志坚团队在Science 在线发表题为“Phosphorylation and chromatin tethering prevent cGAS activation during mitosis”的研究论文,该研究发现了直接的生化证据,证明在有丝分裂过程中cGAS活性被选择性抑制,并揭示了这种抑制的两个平行机制。 

首先,cGAS在N末端被包括Aurora激酶B在内的有丝分裂激酶磷酸化。cGAS的N末端对于检测核染色质而不是线粒体DNA至关重要。染色质感应被过度磷酸化所阻断。其次,防止了其活化所需的染色质结合的cGAS的寡聚化。这些机制共同确保在有丝分裂期间与染色质结合时cGAS不活跃,这可能有助于防止自身免疫反应。


环GMP-AMP合酶(cGAS)将细胞质中的DNA检测为微生物病原体入侵的危险信号。与双链DNA直接结合后,cGAS合成了第二信使环GMP-AMP(cGAMP),该过程涉及cGAS活性位点的构象变化和液-液相分离。cGAMP结合并激活干扰素基因(STING)的内质网定位的衔接蛋白刺激物。


cGAMP结合的STING通过磷酸化依赖性机制激活TANK结合激酶1(TBK1)和干扰素调节因子3(IRF3)。STING还激活与IRF3一起发挥功能的核因子-κB(NF-κB),以诱导I型干扰素和其他炎性细胞因子的产生,从而控制和消除感染。因为cGAS被DNA以序列独立的方式激活,所以细胞质中自身DNA的过度积累会激活cGAS,从而促进自身炎症性疾病和细胞衰老。

越来越多的数据表明,有丝分裂期间cGAS与染色质紧密相关,这是核被膜破裂时细胞周期的一个阶段。有丝分裂后,cGAS的很大一部分仍与染色质相关。染色质相关的cGAS的调控方式仍然知之甚少。

最近的生化研究表明,核小体通过将cGAS拴在组蛋白的酸性膜片上来抑制cGAS的活性。核小体结合缺陷的cGAS突变体在细胞中被抑制,表明核小体束缚有效地阻止了cGAS感知自身DNA。然而,在生化分析中,核小体在存在连接子DNA的情况下仅部分抑制cGAS活性,而在细胞中可能很丰富,这表明可能存在cGAS抑制的其他机制。当有丝分裂破坏了细胞质的核屏障时,也不清楚核束缚是否足以克服细胞质cGAS的影响。

该研究发现了直接的生化证据,证明在有丝分裂过程中cGAS活性被选择性抑制,并揭示了这种抑制的两个平行机制。 首先,cGAS在N末端被包括Aurora激酶B在内的有丝分裂激酶磷酸化。cGAS的N末端对于检测核染色质而不是线粒体DNA至关重要。 染色质感应被过度磷酸化所阻断。 其次,防止了其活化所需的染色质结合的cGAS的寡聚化。 这些机制共同确保在有丝分裂期间与染色质结合时cGAS不活跃,这可能有助于防止自身免疫反应。


参考消息:DOI: 10.1126/science.abc5386