美国科学家从小鼠中筛选到潜在防治寨卡病毒感染的特异性抗体

日期：2016-07-28　　浏览次数：5787

寨卡病毒属黄病毒科黄病毒属，为单正链RNA病毒，直径20nm，基因组长度约11 kb。该病毒于1947年首次在乌干达寨卡丛林的恒河猴中被发现，此后的多年中其活动一直比较隐匿，处于散发状态，近十年来，寨卡病毒的疫情才日益严重，2016年2月世界卫生组织将其列为全球紧急公共卫生事件。截止2016年7月6日，已有65个国家和地区有疫情报道^[1]。

寨卡病毒（Sirohi et al., 2016^[2]）Affiliations

寨卡病毒主要由蚊虫叮咬传播，其感染症状一般比较温和，典型的症状包括低热、斑丘疹、关节疼痛、结膜炎等。但是，近年来人们发现寨卡病毒与一些严重的神经系统疾病如脑膜脑炎、格林-巴利综合征相关，特别是在2015年巴西暴发的寨卡热疫情中，出现了很多小头畸形的新生儿，随后国内外的科学家们（包括中科院遗传与发育生物学研究所许执恒团队和军事医学科学院微生物流行病研究所秦成峰团队^[3]）证实了寨卡病毒与小头症、自发性流产等的直接联系。

在诊断方面，由于寨卡病毒与其他黄病毒如登革热、西尼罗河病毒和黄热病等发生交叉反应，所以通过血清学方法诊断比较困难；而基于核酸的病毒检测相对较贵，并且由于RT-PCR阳性窗比较短（3—7天），所以对于阴性结果也不能完全排除感染。在治疗上，目前还没有有效的抗寨卡病毒药物。在寨卡病毒的预防上，除了减少病毒感染来源，目前也无疫苗可以使用。因此，研发潜在的治疗方法和疫苗、以及开发寨卡病毒特异性的诊断检测工具，成为防治寨卡病毒中亟待解决的问题。

最近，美国圣路易斯华盛顿大学的科学家们开发出6种鼠源抗寨卡病毒单克隆抗体，他们用寨卡病毒去侵染改造过的易感染该病毒的免疫缺陷小鼠后，收集产生抗体的B细胞，然后筛查抗寨卡病毒表面蛋白的抗体。在分离到的6种候选抗体中，有4种为寨卡病毒特异性抗体（ZV-48, ZV-54, ZV-64, ZV-67），能够在体外细胞实验中有效地中和寨卡病毒感染，进一步基于染毒小鼠的研究表明，这些抗体具有显著的治疗保护效果。随后他们使用生物物理学方法，在高分辨率下解析了这些寨卡病毒特异性抗体的结构，并阐明了特定的抗原表位与病毒防御之间的关联。X射线晶体学研究表明，这些能够保护活体小鼠不被寨卡病毒入侵的抗体，其靶标为寨卡病毒膜蛋白E的DIII结构域。以上结果发表在7月27日Cell上，文章题为“Structural basis of Zika virus-specificantibody protection”，Fremont实验室的博士后Haiyan Zhao为文章的第一作者^[4]。

寨卡病毒特异性抗体能有效地治疗保护染毒小鼠（Zhao et al., 2016^[4]）

无独有偶，7月14日Science上发表的文章“specificity, cross-reactivity and function ofantibodies elicited by zika virus infection”^[5]中也报道了从感染寨卡病毒的人体中分离出的抗体，能够保护小鼠免于寨卡病毒的侵染，这与本篇文章的结果互为补充。

苏州系统医学研究所的吴爱平研究员认为，这些寨卡病毒特异性抗体的发现及其作用机制的阐明，对于寨卡病毒诊断、预防性和治疗性抗体开发、以及疫苗设计开发都具有极为重要的指导意义。将这些抗体应用于诊断分析中，将有助于将寨卡病毒从此前难以区分的其他黄病毒如登革热病毒中鉴定出来。而这些抗体在活体小鼠上表现出来的治疗保护效果，也意味着通过进一步的筛选优化，有可能开发出针对孕妇的预防性抗体以及针对患者的治疗性抗体。此外，抗体靶标和结合表位的发现，有效缩小了针对寨卡病毒的疫苗设计空间，为后续的基于蛋白结构域或特定结合表位的疫苗开发提供了明确目标。

参考文献：

1. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/246180/1/zikasitrep7Jul16-eng.pdf

2. Sirohi D, Chen Z, et al. (2016) The 3.8A ° resolution cryo-EM structureof Zika virus. Science 352, 467–470

3. Li C, Xu D, Ye Q, et al. (2016) Zika virus disrupts neural progenitordevelopment and leads to microcephaly in mice. Cell Stem Cell 19, 120–126

4. Zhao H, Fernandez E, et al. (2016) Structural basis of Zika virus specific antibody protection. Cell 166(4):1016-1027

5. Stettler K, Beltramello M, et al. (2016) Specificity, cross-reactivity and function of antibodies elicited by Zikavirus infection. Science 353(6301):823-826