章新政/许瑞明首次揭示宿主避免cGAS引起的自身免疫攻击的分子机制

日期：2020-10-15　　浏览次数：12958

来源：iNature

通过感应胞质双链DNA（dsDNA）激活环状GMP-AMP合酶（cGAS）在抵抗外源性感染的先天免疫以及应激条件下的细胞调节中起着关键作用。自身DNA诱导的cGAS异常激活与自身免疫性疾病有关。cGAS在有丝分裂期间或自发地在细胞核中积累在染色体上。cGAS与核小体的结合竞争性地减弱了dsDNA介导的cGAS的激活，但是对这种衰减的分子机制仍然知之甚少。

2020年10月13日，中国科学院生物物理所章新政及许瑞明共同通讯在Cell Research 在线发表题为“Structural basis for nucleosome-mediated inhibition of cGAS activity”的研究论文，该研究报告了cGAS-核小体复合物的两种冷冻电子显微镜结构。结构表明，cGAS作为单体与核小体相互作用，分别形成1：1和2：2的复合物。 

cGAS通过两个复合物中的dsDNA结合位点B与H2A–H2B异二聚体形成的核小体酸性膜片接触，并可能通过2：2复合物中的dsDNA结合位点C与来自另一个对称的核小体的DNA相互作用。结合的核小体通过阻断cGAS与配体dsDNA的相互作用并破坏cGAS二聚化而抑制cGAS的活化。cGAS的R236A或R255A突变削弱了cGAS与核小体之间的结合，并大大减轻了核小体对cGAS活性的抑制。该研究为核小体对cGAS活性的抑制提供了结构上的见解，并进一步理解了宿主避免cGAS引起的自身免疫攻击的机制。

先天性免疫系统部署了多种感应蛋白来检测病原体入侵或其他细胞损伤信号的迹象。其中，环状GMP-AMP合酶（cGAS）是识别双链DNA（dsDNA）的重要胞质感应蛋白。通常，自我DNA严格隔离在真核细胞的细胞核和线粒体内。当细胞受到病原体感染或细胞应激的威胁时，细胞质中可能会存在微生物DNA或自身DNA。

与溶质dsDNA的结合会激活cGAS来合成次级信使，环状二核苷酸环状GMP-AMP（cGAMP）。通过干扰素基因的衔接子蛋白刺激物（STING）识别cGAMP，进一步募集TANK结合激酶（TBK1）和IκB激酶，导致IFN调节因子3（IRF3）和核因子κB（NF- κB）的激活，诱导下游炎症反应，例如产生I型干扰素和其他细胞因子。

尽管cGAS无疑在防御外源性感染和调节细胞环境中都起着重要作用，但cGAS的异常激活可能会导致自身免疫性疾病，例如心律失常综合征（AGS）和系统性红斑狼疮（SLE）。特别是cGAS被dsDNA激活，没有DNA序列特异性，因此，细胞必须发展机制来严格调节cGAS的活性以避免自身免疫攻击。一件有趣的事是cGAS如何逃脱自身DNA的激活。

单独的cGAS催化结构域的晶体结构以及与dsDNA的复合结构表明，与dsDNA的结合使cGAS的两个叶更紧密并促进cGAS活化。cGAS结合dsDNA通过与糖-磷酸主链的接触而以不依赖序列的方式与DNA形成最小的2：2络合物。这种结合方式被认为对cGAS的激活很重要。但是，对核小体介导的cGAS活性减弱的结构基础和详细的抑制机制仍知之甚少。

在这里，该研究报告人类cGAS绑定到核小体的两个冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构，分别具有1：1和2：2的化学计量比。该研究证明cGAS和核小体之间的相互作用阻止cGAS进一步与dsDNA结合并消除cGAS的二聚化，从而阻止dsDNA介导的cGAMP合成的刺激。分析cGAS与核小体之间的界面，发现介导抑制作用的关键残基。这些结果揭示了cGAS-核小体相互作用的结构基础，并应有助于理解避免cGAS自身免疫攻击的机制。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41422-020-00422-4