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周兆才/焦石发现胃癌的新靶标：PP2A磷酸酶调控亚基

日期：2020-07-01　　浏览次数：6414

来源：iNature



Hippo途径是一种进化保守的信号传导途径，在器官发育，上皮稳态，组织再生，伤口愈合和免疫调节中起关键作用。这些作用中的许多作用是由转录效应子YAP和TAZ介导的，它们通过控制TEAD转录因子家族来指导基因表达。Hippo通路失调和YAP / TAZ–TEAD活性与多种疾病（最明显的是癌症）有关，这使得该途径成为治疗干预的诱人靶标。 通常在癌症中观察到Hippo肿瘤抑制剂活性的丧失和YAP的过度活化。Hippo激酶MST1 / 2的失活突变并不常见，目前尚不清楚在肿瘤发生过程中如何关闭其活性。


2020年6月25日，中国科学院上海生化细胞所，复旦大学等多单位合作，周兆才及焦石共同通讯在Cancer Cell 在线发表题为"Selective Inhibition of STRN3-Containing PP2A Phosphatase Restores Hippo Tumor-Suppressor Activity in Gastric Cancer"的研究论文，该研究确定STRN3为募集MST1 / 2并促进其去磷酸化的蛋白磷酸酶2A（PP2A）的必需调节亚基，从而导致YAP激活。该研究还发现胃癌中STRN3的上调与YAP激活和预后不良有关。

基于这种机理的理解，并借助结构指导的药物化学，该研究开发了一种高度选择性的肽抑制剂，STRN3衍生的Hippo激活肽或SHAP，它可以破坏STRN3-PP2Aa的相互作用并重新激活Hippo抑癌剂，抑制YAP激活 ，并在体内具有抗肿瘤作用。



最初在果蝇中发现并描述了Hippo途径，其中鉴定了该途径的肿瘤抑制作用，因为编码关键效应子的基因突变导致组织过度生长。该途径的保守性已指导了一些研究，描述了其在各种人类癌症和其他疾病中的失调，以及在发育和再生中的基本功能。因此，对理解该途径的分子功能，调控和治疗靶点的兴趣已成为跨多个领域研究的前沿。

Hippo途径由一个信号网络组成，这些信号最终指导转录调节因子YAP和TAZ的功能。这些旁系因子（以下统称为YAP / TAZ）共享保守的结构域和调节机制，并且当位于细胞核中时，可指导一系列转录因子的活性。由YAP / TAZ调节的最典型的转录因子是TEAD家族，其中包括哺乳动物中的四个成员（TEAD1-TEAD4）和果蝇中的单个直系同源物，称为Scalloped。


核YAP / TAZ直接基因表达程序可促进细胞增殖和存活信号，并控制细胞命运的决定。YAP / TAZ与TEAD转录因子的结合与大多数（如果不是全部）YAP / TAZ定向的生物学功能有关，包括由Hippo信号通路失调引起的促癌表型。因此，最近的努力致力于破坏这些因素之间的相互作用，希望这种策略可以提供治疗益处。

YAP / TAZ主要受磷酸化调节，磷酸化可促进细胞质定位，并因此抑制YAP / TAZ转录活性。NDR激酶家族的两个成员，LATS1和LATS2（以下称为LATS1 / 2）及其在蝇中的单一同源物，称为Warts，是YAP / TAZ的主要调控因子。它们使YAP / TAZ磷酸化，并导致其不稳定并限制其进入细胞核。


哺乳动物的Hippo激酶MST1和MST2（MST1 / 2）使LATS1和LATS2激酶磷酸化，从而使YAP和TAZ（YAP / TAZ）蛋白磷酸化，从而将其螯合在细胞质中。因此，正确控制MST1 / 2激酶活性对于控制YAP / TAZ活性至关重要。实际上，已经证明MST1 / 2的缺失会导致过度增殖和肿瘤发生。然而，由于在癌症中几乎没有发现MST1 / 2激酶的突变，因此尚不清楚在肿瘤发生过程中如何关闭Hippo肿瘤抑制因子（MST1 / 2）的活性，以及是否有可能重新开启这种活性以进行治疗目的。



文章模式图（来源：Cancer Cell）


异三聚体PP2A完整酶包含三种类型的亚基：支架亚基（A亚基，PP2Aa），催化亚基（C亚基，PP2Ac）和调节亚基（B亚基）。A和C亚基彼此相互作用形成核心酶，具有所有PP2A全磷酸酶共有的催化活性，而变化的B亚基决定了给定类型全酶的底物特异性。已鉴定出四种类型的B亚基，即B（α，β，γ，δ），B'（α，β，γ，σ，ε），B''（α，β，γ）和B‴（striatin家族：STRN，STRN3，STRN4）。尽管对B‴型蛋白的特异性功能了解甚少，即使它们已被很好地识别为一类看似重要的多亚基复合物STRIPAK的中心支架。


该研究确定STRN3为募集MST1 / 2并促进其去磷酸化的蛋白磷酸酶2A（PP2A）的必需调节亚基，从而导致YAP激活。该研究还发现胃癌中STRN3的上调与YAP激活和预后不良有关。基于这种机理的理解，并借助结构指导的药物化学，该研究开发了一种高度选择性的肽抑制剂，STRN3衍生的Hippo激活肽或SHAP，它可以破坏STRN3-PP2Aa的相互作用并重新激活Hippo抑癌剂，抑制YAP激活 ，并在体内具有抗肿瘤作用。

参考消息：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.05.019 ll