王宏伟/Brian Kobilka等合作首次解析α2B肾上腺素受体分别结合Gi和Go蛋白复合物高分辨率三维结构

日期：2020-03-10　　浏览次数：6580

文章来源：BioArt

G蛋白偶联受体是人体内细胞膜中最大的一类超家族膜蛋白，约有800多种G蛋白偶联受体是细胞感知外界信号的重要途径，气味、光、激素、细胞因子、神经递质等都可以是作用于G蛋白偶联受体的配体。被激活的G蛋白偶联受体通过与下游不同的G蛋白偶联并传导激活不同的信号途径，引起不同的生物学反应过程。正因为G蛋白偶联受体参与了众多的生物学反应，所以G蛋白偶联受体也成为了重要的药物靶点。目前，临床上接近40%以上的西药都是作用于G蛋白偶联受体；另外还有很多作用于G蛋白偶联受体的新药物处于不同的临床测试阶段。

G蛋白偶联受体在氨基酸序列和三维结构上具有高度保守性，其都是由7根疏水性的跨膜螺旋组成螺旋簇构象。即使不同的G蛋白偶联受体具有相似的三维结构，不同配体与受体相互作用的方式也是有差异性的。为了降低药物的副作用，增强小分子药物作用于G蛋白偶联受体的特异性成为新药研发的一个很重要的环节。基于精准的原子分辨率三维结构信息，筛选新药或者优化改造现有的药物已经成为研发新药的一种重要手段。

清华大学生命科学学院王宏伟教授研究组主要从事冷冻电镜高分辨率三维结构解析方法的开发与应用。他们将这些技术手段应用在G蛋白偶联受体的生物学作用机制的研究中，最近取得多项研究成果。

2020年3月9日，王宏伟教授课题组、清华大学/美国斯坦福大学Brian Kobilka教授课题组与德国Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg的Peter Gmeiner课题组合作在Nature Chemical Biology杂志上发表文章Activation of the α_2B adrenoceptor by the sedative sympatholytic dexmedetomidine，首次解析了α_2B肾上腺素受体分别结合Gi和Go蛋白的复合物高分辨率三维结构，分辨率分别为3.9埃和在2.8埃。

这两个复合物中α_2B肾上腺素受体结合了右美托咪定这个小药物分子，右美托咪定作为激动剂激活α_2B肾上腺素受体，引起受体活化，活化后的受体进一步偶联到下游的Gi或者Go蛋白并引起下游的信号传导反应。该小分子对α_2B肾上腺素受体具有很好的亲和力。右美托咪定作为镇定剂、镇痛剂在临床上的到广泛使用；然而，右美托咪定仍然具有副作用，其中很可能是因为，右美托咪定除了作用于α_2B肾上腺素受体，还作用于别的受体，例如咪唑受体。王宏伟与Kobilka组解析的冷冻电镜结构与目前所有已报道的G蛋白偶联受体冷冻电镜结构相比，靶点药物分子右美托咪定的分子量最小，电镜密度质量最好，分辨率最高。德国Peter Gmeiner研究组基于这个结构对右美托咪定与G蛋白偶联受体的相互作用进行了分子动力学模拟分析，进一步深入解释了α_2B受体的激活机制。这样高分辨率的冷冻电镜三维结构，对优化小分子药物，从而增强小分子药物作用于α_2B肾上腺素受体的特异性具有重要的指导意义。

据悉，清华大学医学院袁道鹏博士、生命学院刘忠民博士、德国弗里德里希亚历山大大学的Jonas Kaindl博士为论文的共同第一作者；斯坦福大学Brian Kobilka教授、生命学院王宏伟教授、德国弗里德里希亚历山大大学Peter Gmeiner教授为共同通讯作者，清华大学为第一完成单位。这个结构的解析也展示了高分辨率冷冻电镜结构解析在新药研发中将日益发挥越来越重要的作用。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41589-020-0492-2