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防治胎儿畸形——从猪生"小象”说起

日期:2016-06-23  浏览次数:3231

撰文:毛晋哲 博士(美国FDA药理学家)

小时候在农村,经常听人说母猪会生小象,但从未亲眼看见。因知识所限,农村人认为这是天谴,是不祥兆头,避之唯恐不及,因而主人都会尽快将母猪所生"小象"弃于荒郊野外。最近几年才多次在网络得见所谓的“小象”真容,原来是小猪发育缺陷,在额头上长了一个长长的象鼻样的东西,因而看起来确实有点像小象。关于这种像小象的小猪,目前好像没有什么研究,也未见有这方面的文章发表,因而我们现在仍然对其起因一无所知。不过从科学的角度来说,这不是什么凶兆,可能是这些小猪的遗传物质发生了突变,也可能是由于怀孕过程中母猪进食了致畸的化学物质或缺乏某种营养素造成的。

其实面对这种猪生“小象”的现象,深入研究不仅能够帮助了解到底是什么原因引起这种发育缺陷,从而杜绝更多的案例发生,而且可以帮助农民朋友防止长期生活在“凶兆”的阴影之下,更重要的是,这种研究还可能为人类治疗某些疾病开启一扇新的大门。

早在上个世纪初期,在美国的Dakota地区,也经常会见到独眼畸型的小羊出生,很长一段时期农民对此束手无策。直到1950年代,美国农业部终于坐不住了,选择直面这一“恶兆”。科研人员首先采集了各种植物做试验,后来通过实地观察追踪,经过长达十一年的研究后最终发现,这种独眼畸型的小羊是由于母羊在怀孕期间食用了一种叫玉米百合的植物而导致的胚胎发育畸型。在时隔几十年之后的1990年代,一位名叫Philip Beachy的科学家才阐明了分子机理:原来这种百合中含有的一种叫环把明(胺)的小分子,该小分子能够阻断胚胎发育中一条重要的信号转导通路,从而导致小羊胚胎发育畸型。后来更深入的研究表明,这条通路也参与了许多的癌变过程,由此又引导科学家们发现了这种胚胎毒物的癌症治疗功效,这正证实了中国那句古话“祸兮福所倚”。

我们常说十月怀胎,尽管人类妊娠期在所有胎生动物中不是最长的,但这十个月中有足够多的关键时间段(窗口期)。在这些窗口期,胚胎发育容易受环境(母体状况和外界环境)的影响而出现发育不正常。总的来说,第三到十六周是非常关键的,这是中枢神经系统发育的时期,其他很多器官也在这个阶段成型。不过不同的器官发育有着更为细微的窗口期,这也是育龄女性看病时会被问及是否正怀孕的原因,因为大夫会据此来确定检查程序和所开处方,比如一般不会对孕妇采用放射诊断。

在器官发育的窗口期,如果孕妇接触到一定剂量的致畸物,胎儿的发育有可能停止,即便继续发育也会导致器官发育的缺陷,这里所说的致畸物指的是任何可能对受精卵或胎儿产生有害作用的物理因素或化学物质。美国食品药品管理局(FDA)根据致畸性将这些因子划归六类:A(无致畸性),B(动物实验致畸性),C(动物实验致畸性人无致畸性),D(致畸性低于好处),X(确具致畸性)和N(无归类)。孕期妇女应该尽量避开可能致畸的化学物质。

常见的致畸因素包括辐射、酒精、烟、重金属、某些细菌病毒感染、一些激素和药物。最近流行的寨卡病毒就是一种致畸物,它可以造成胎儿小脑发育畸型。对我们中国人来说,特别要注意的是在妊娠期避免使用中草药,因为有些中草药像玉米百合一样, 可能含有致畸物。辐射可以直接作用于胎儿,而药物则可以通过胎盘由母体进入胎儿而产生作用。

在胎儿发育的敏感期,除了以上这些潜在的致畸物在孕妇体内积累到一定程度可能导致畸型胎儿的出现外,营养素的缺乏同样可能导致胎儿的发育缺陷,也就是所谓的“隐性饥饿”。隐性饥饿指的是由于维生素和矿物质的缺乏导致的营养不良,这些维生素和矿物质主要包括维生素A,B6,B12,C和E,叶酸,铜,锌,铁,硒,以及碘等。

这些维生素和矿物质在整个生命过程具有非常重要的作用,它们的缺乏不仅会导致器官发育缺陷,而且有可能导致在以后的成长过程中出现认知功能、智力和精神能力的降低,譬如缺铁可能导致发育过程中神经管缺陷和出生后智力低下。

在我国北方地区,神经管缺陷的发生率远高于世界其它地区。现有的试验表明,通过叶酸和铁的强化可以很大程度地降低神经管缺陷婴儿的发生,这也是当前世界许多国家和地区常用的预防胎儿发育畸形的方法。

值得一提的是,尽管这些营养素的缺乏会造成发育缺陷,某些营养素的过量同样会产生病理现象。当过剩的铁不能及时排出体外而造成细胞内铁积累时,就容易产生肝硬化/癌,心绞痛/衰和糖尿病等多种疾病。因而对讲究吃补药的中国人来说,在吃这方面,只要平时饮食合理、全面、均衡,一般就不存在营养缺乏的问题,不要因一味进补而造成物极必反的效果。

除了致畸物的积累和营养素的缺乏会造成发育缺陷,遗传/基因表达因素其实是最主要的。这包括从父母遗传突变基因,在环境影响下改变了的基因表达方式,或者胎儿本身的基因发生突变。结合应用动物模型以及不断发展的遗传技术,鉴定基因在发育过程中的功能已几乎无所不能。已有研究结果表明,单是神经管发育缺陷就涉及上百种基因的突变。

致畸物的积累,营养素的缺乏,以及遗传/基因表达三者之间也是相互关联的。譬如遗传/基因表达的缺陷可能造成对致畸物敏感性的提高或营养素的缺乏,从而造成发育缺陷。而避免致畸物或增加营养素也可能减弱由遗传/基因表达而引起的发育缺陷,最近Nature Genetics[1]一项由加拿大研究人员经过多年研究的结果就是一个极好的例子。这项研究发现,一种控制唾液酸合成酶(NANS)的基因发生突变会造成智力发育障碍。据说诗仙李白的两个天生发育迟滞的儿子就是由于诗人玉瓶沽美酒,一杯再一杯造成的。这无法求证,不过酒精确实具有致畸作用。另一方面,根据生物化学原理, 由NANS基因功能缺陷所造成的智力发育障碍,在理论上是可以通过补充N-乙酰神经氨酸来治疗。当然,前提是在发育的早期能检测到NANS基因功能缺失并及时补充这种营养素。


图片来自Nature Genetics (2016) doi:10.1038/ng.3578

感兴趣的读者可以参考最近的一篇综述文章[2]“Micronutrient deficiencies in pregnancy worldwide: health effects and prevention.”,文中提供了更为详细的关于预防营养素缺乏的指导意见。

总的来说,避免接触有害环境,同时在孕期定期检查以了解胎儿发育情况,根据胎儿发育摄入足够的营养素,并注意及时合理调整生活习惯可以减少畸形儿的发生。本文只是提供一个思考方向,具体操作有待临床大夫的诊断和治疗方案。

参考文献:
[1] van KarnebeekCD, Bonafé L,Wen XY,Tarailo-GraovacM, Balzano S,et al. (2016) NANS-mediated synthesis of sialic acid is required for brainand skeletal development. Nat Genet doi: 10.1038/ng.3578.
[2] Gernand AD,Schulze KJ,Stewart CP,West KP Jr.,Christian P.(2016) Micronutrient deficiencies inpregnancy worldwide: health effects and prevention. Nat Rev Endocrinol,12(5): 274-289.