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Nature | 肖俊宇研究组阐明免疫球蛋白IgM被特异性受体FcμR识别的分子机制

日期:2023-03-23  浏览次数:7794

本文来源:BioArt

IgM是人体内五类免疫球蛋白之一,在免疫应答早期阶段发挥重要功能。IgM在人体中以多种形式存在,包括B细胞受体 (BCR) 复合体中的膜结合型 IgM单体,分泌到血清中的IgM五聚体和六聚体以及处于黏膜表面、包含分泌组分(secretory component)的分泌型 IgM。在之前工作中,北京大学肖俊宇研究组阐明了IgM五聚体组装和黏膜转运的分子机制,发现IgM以非对称的方式形成五聚体,并揭示了J链调节IgM五聚体组装、介导其与黏膜转运受体pIgR相互作用的结构基础【1】


Fc受体是人类免疫系统中一类重要受体,其主要功能是识别和结合免疫球蛋白的Fc区域。Fc受体在调节免疫应答、介导细胞毒性等方面发挥着重要的作用。不同的免疫球蛋白利用不同的Fc受体,因而特异性地引发不同的信号通路和免疫反应。FcμR(也称为Toso或Faim3)是哺乳动物中唯一的IgM特异性受体,主要存在于B细胞表面,在T细胞等其他免疫细胞表面也有表达。FcμR可以与不同形式的IgM结合,包括膜结合型IgM单体、血清中的IgM五聚体和六聚体以及分泌型IgM,从而参与B细胞发育、免疫系统稳态调控和抗原呈递等过程 【2-5】。在慢性淋巴细胞白血病患者中,B细胞表面FcμR的高表达【2,6-9】也体现了其在免疫系统和疾病发生中的重要性。但是FcμR发挥功能的分子机制并不清晰。

2023年3月22日,肖俊宇研究组在Nature期刊在线发表了题为 Immunoglobulin M Perception by FcμR 的研究成果,揭示了FcμR识别不同形式IgM的分子机制。


FcμR的胞外域包含一个Ig样结构域(D1结构域)和一段高度糖基化的内在无序区(Stalk区)。为了探究FcμR对不同形式IgM的识别机制,该研究首先重组表达了FcμR-D1结构域和IgM-Cμ4结构域的复合体,并解析了其晶体结构。结果表明,2个FcμR-D1分别结合在1个IgM-Cμ4二聚体的两侧。与最近解析的IgM型BCR复合体结构【10-12】进行比较,发现FcμR的存在不影响IgM与Igα/Igβ(CD79α/CD79β)亚基的结合,与之前研究结果一致【3,4】。接下来,该研究进一步利用冷冻电镜技术解析了IgM五聚体核心区和FcμR胞外域组成的复合体结构。结果表明,FcμR能够以4:1的比例结合在IgM五聚体的同一侧,暗示IgM五聚体可能通过诱导FcμR四聚体的形成起始下游信号。Stalk区可能进一步介导4个FcμR分子之间的相互作用,促进其结合于IgM五聚体的同一侧。有趣的是,在上述4个FcμR结合位点中,高亲和力R1位点与分泌型IgM中分泌成分D1结构域的结合位点基本重叠;但之前研究表明FcμR可以结合携带分泌成分的分泌型IgM并调节其在黏膜侧的逆向转运,从而参与抗原呈递过程 【5】。那么FcμR是如何结合分泌型IgM的? 为了回答这一问题,该研究进一步利用冷冻电镜技术解析了FcμR与分泌型IgM核心区形成的复合物结构,发现当分泌成分存在时,4个FcμR则同时结合在IgM平面的另外一侧。值得一提的是,结构分析表明J链在IgM平面两侧以不同方式引发了不对称性,使得不管在哪一侧,IgM五聚体最多都只能结合4个FcμR分子。为了评估上述研究的功能相关性,该研究进一步设计了FcμR突变体,并通过体外蛋白互作、荧光共聚焦显微镜、流式细胞术等手段对上述结果进行了验证。总之,该研究通过结构生物学、生物化学和细胞生物学等手段揭示了FcμR特异性感知不同形式IgM的分子机制,为深入理解IgM的生物学功能奠定了基础。



图1. FcμR受体对膜结合型 IgM、IgM五聚体和分泌型IgM的识别模型。


蛋白质与植物基因研究国家重点实验室、北京大学生命科学学院、北大清华生命科学联合中心肖俊宇研究员为该论文的通讯作者。北京大学已出站博士后李雅鑫、生命科学学院19级博士生沈皓、前沿交叉学科研究院19级博士生张瑞雪为该论文的共同第一作者。


原文链接:https://www.nature.com/articles/s41586-023-05835-w