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Science Bulletin |上海科技大学华甜/刘志杰团队揭示与短期记忆相关靶点GPR12的信号转导机制

日期:2023-02-14  浏览次数:7959

来源:中国科学杂志社

G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor, GPCR)是一类重要的膜蛋白超家族,被认为是最重要的药物靶点家族。其中,孤儿受体是一类特殊的GPCR,因其内源性配体尚未被发现而得名,但很多该类受体同样参与调控重要的生理功能,与人类健康息息相关。

GPR12是在丘脑中高度表达的孤儿GPCR,其在丘脑调节短期记忆的神经环路中起到重要的作用。并且,GPR12自身有很强的自激活效应,可以结合下游信号通路Gs蛋白引起细胞内的环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)的浓度上升。但是,GPR12的自激活能力的分子机理,以及它是否存在内源配体或者人工合成配体,都还是未知的。解决这些问题,将有利于拓展人们对孤儿受体GPR12的认知,促进针对短期记忆失调类疾病的药物设计和研发。另外,GPR12与大麻素受体家族(CB1和CB2)具有较高的序列同源性,它们之间的关系,也让其有了更加神秘的色彩。

近日,上海科技大学iHuman研究所华甜/刘志杰团队Science Bulletin发表了题为Structural insight into the constitutive activity of human orphan receptor GPR12的研究论文,揭示了GPR12在不添加任何配体的情况下与下游信号转导蛋白Gs复合物的高分辨率三维结构,揭示了其自激活的分子机理,为基于结构的靶向短期记忆疾病的药物设计和优化提供了精准模版同时,该研究还证明了GPR12也可以与Gi复合物在无配体的情况下结合,为GPR12的cAMP稳态调控作用提供了科学依据

同时,文章还报道了GPR12独特的激活机制。GPR12-Gs复合物的高分辨率结构揭示了自激活的三个关键特征——在细胞外区域,第二个胞外loop区ECL2覆盖在跨膜核心区域,并与正构口袋有部分重叠,也与第三个胞外loop ECL3和跨膜螺旋TMs形成密切接触;TM1和TM7之间的紧密连接,使受体稳定在更激活的构象;TM7的独特P7.41可能在GPR12激活过程中帮助TM6和TM7的转动。


图1. GPR12与Gs蛋白复合物的三维精细结构 (a) 以及自激活的三个关键的结构因素 (b-e)

上海科技大学生命科学与技术学院2020级博士研究生李昊,2019级博士研究生张进一,2022级博士研究生喻亚男和博士后罗峰为该论文的共同第一作者;iHuman研究所研究员、生命学院助理教授华甜及上海科技大学大道书院院长、iHuman研究所执行所长、生命学院教授刘志杰为共同通讯作者。

原文链接:https://doi.org/10.1016/j.scib.2022.12.023