彭华/傅阳心团队发现破坏HBV免疫耐受的潜在新方法

日期：2022-11-03　　浏览次数：10498

来源：iNature

乙型肝炎病毒(HBV)抗原载量高和肝脏中程序性死亡配体1 (PDL1)水平高导致对HBV的免疫耐受。I型干扰素(IFN)是最有效的抗病毒细胞因子，能极大地增强树突状细胞(DCs)的交叉呈递和T细胞活化。然而，频繁重复给药IFN可引起全身毒性，诱导PDL1表达，抑制T细胞反应。在没有获得根除HBV所需的保护性免疫的情况下，慢性乙型肝炎(CHB)在完成抗病毒治疗后复发是很常见的。

2022年10月31日，中国科学院生物物理研究彭华及清华大学傅阳心共同通讯在Gut（IF=32）在线发表题为“Engineered anti- PDL1 with IFNα targets both immunoinhibitory and activating signals in the liver to break HBV immune tolerance”的研究论文，该研究开发了一种基于抗PDL1的干扰素(IFN)融合蛋白，以克服慢性乙型肝炎病毒(HBV)诱导的免疫耐受，并将该免疫疗法与HBV疫苗结合，实现慢性乙型肝炎(CHB)感染的功能性治愈。

研究结果显示抗PDL1- IFNα异源二聚体优先靶向肝脏，导致病毒抑制，PD1/PDL1免疫检查点封锁和树突状细胞激活/抗原呈递激活HBsAg特异性T细胞，从而打破慢性HBV携带者小鼠的免疫耐受。当抗PDL1- IFNα异源二聚体治疗后不久接种HBsAg疫苗时，作者观察到，在接受联合治疗的慢性HBV携带小鼠中，有效清除HBsAg的抗HBsAg抗体和HBsAg特异性T细胞应答，而在接受单一治疗的慢性HBV携带小鼠中则没有。靶向于肝脏的抗PDL1- IFNα异源二聚体可以打破HBV诱导的对HBsAg疫苗的免疫耐受，为CHB的功能性治愈提供了一种有希望的可转化治疗策略。

尽管自20世纪90年代以来已经有了有效的预防乙型肝炎病毒(HBV)疫苗，但估计全世界有2.57亿人患有慢性HBV感染，这对发展成纤维化、肝硬化和肝细胞癌(HCC)构成了很高的风险。慢性乙型肝炎(CHB)的特征是血清中乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和HBV-DNA的丢失，并转化为抗HBsAg，它的功能性治愈是目前CHB治疗的一个具有挑战性的终点。抗HBV治疗后HBsAg血清清除率与显著降低HCC发病率和死亡率相关。

I型干扰素(Type I interferons, IFNs)是一类已批准的药物，不能有效降低病毒抗原载量，停药后很难维持持续的病毒控制。然而，长期重复大剂量干扰素治疗可引起全身毒性。此外，IFNs可上调免疫抑制分子程序性死亡配体1 (programmed death ligand 1, PDL1)的表达，进而抑制抗病毒免疫应答，逐渐降低治疗效果。如何克服IFNs引起的全身性毒性和随后的免疫抑制问题仍有待解决。

肝脏是一种免疫耐受器官，特别是在慢性乙肝患者中。CHB患者肝脏中PDL1显著上调，使免疫反应偏向于诱导循环naïve T细胞的耐受，并减弱肝浸润细胞毒T淋巴细胞(CTLs)的效应功能。在树突状细胞(DCs)中有条件敲除PDL1可以释放这些抑制，导致更好的T细胞激活。迄今为止，程序性死亡1 (PD1)/PDL1阻断疗法已被证明在一小部分癌症患者中诱导抗肿瘤反应。此外，一些研究报道了PD1/PDL1阻断可以部分恢复体外HBV特异性T或B细胞功能。然而，接受PD1抑制剂(nivolumab)治疗的CHB患者的功能性治愈率相当低。

PD1/PDL1抑制剂可增强CTLs杀伤感染肝细胞的能力，可释放多种病毒感染健康肝细胞。杀死感染细胞同时阻止病毒再感染是一个挑战。血液循环中高浓度的病毒抗原会损害DC和自然杀手以及HBV特异性T细胞和B细胞的功能，从而根本上消除HBV所需的宿主免疫。T细胞遇到肝脏中DCs呈现不佳的HBV抗原，这可能导致免疫耐受而不是功能激活。作者提出，同时抑制病毒载量和增强抗原呈递可能需要打破耐受诱导抗HBV免疫。

抗PDL1- IFNα异源二聚体联合乙肝表面抗原接种在HBV携带小鼠产生功能性治愈（图源自Gut ）

作者利用CHB患者和慢性HBV携带小鼠肝脏中PDL1的高表达，用抗PDL1抗体(anti-PDL1-IFNα)靶向IFNα，同时靶向肝脏中的PDL1和I型IFN受体(IFNAR)，从而克服PDL1介导的局部耐药和病毒产生。重要的是，抗PDL1- IFNα多功能融合蛋白可以克服慢性HBV携带者小鼠对HBsAg疫苗的耐药性，产生强烈的抗HBsAg中和抗体(NAb)和HBsAg特异性T细胞应答，实现小鼠CHB的功能性治愈。

原文链接：https://gut.bmj.com/content/early/2022/10/31/gutjnl-2022-327059?rss=1