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Life Med | 刘兴国发现多能干细胞表观遗传的“代谢物关联”调控模式

日期:2022-10-31  浏览次数:9217

来源:老顽童说

作者:刘兴国

代谢重塑在细胞命运转变过程中发挥重要作用。近年来,许多代谢物被发现可通过表观遗传和基因表达影响细胞命运。刘兴国课题组长期聚焦代谢物调控多能干细胞命运,系统的阐明代谢物调控细胞核DNA甲基化,组蛋白甲基化、乳酸化、乙酰化等表观遗传及基因转录的全新模式。然而,这些代谢物在多能干细胞命运决定中是否及如何相互作用,又有何功能,是一个遗留的基本科学问题。


2022年10月,中科院广州生物医药与健康研究院刘兴国课题组持续的工作在Life Medicine杂志在线发表了题为NAD+ is critical for maintaining acetyl-CoA and H3K27ac in embryonic stem cells by Sirt1-dependent deacetylation of AceCS1的论文,确定了多能干细胞命运决定中代谢物NAD+与乙酰辅酶A的关系,揭示了NAD+-Sirt1轴对多能干细胞中的乙酰辅酶A和组蛋白乙酰化修饰的重要作用,发现了多能干细胞中调控表观遗传的“代谢物关联”全新模式。


此前,刘兴国课题组报道了脂滴蛋白Plin2的缺失引起线粒体重塑,乙酰辅酶A及组蛋白乙酰化下降,从而促进胚胎干细胞 (mESCs) 分化。研究人员进一步研究发现Plin2缺失的mESCs中,不仅乙酰辅酶A降低,NAD+也显著下降。由于NAD+是细胞代谢的核心辅酶,在多种细胞生理病理条件下发挥着重要作用,且与线粒体活动密切相关,研究人员推测NAD+可能参与了由乙酰辅酶A介导的胚胎干细胞命运决定。因此,研究人员利用NAD+的前体物质-烟酰胺单核苷酸 (NMN) 研究NAD+是否能延缓mESCs的分化;同时选用了乙酸作为提高乙酰辅酶A的对照。意外的是,乙酸的补充并不能延缓Plin2-/- mESCs的分化,而NMN的补充却能延缓。进一步探索发现,在Plin2-/- mESCs中,NMN的添加能显著提高乙酰辅酶A与组蛋白乙酰化H3K27ac的水平而乙酸盐却不能。


进一步的机制研究中,研究人员将目光聚集在乙酰辅酶A的合成通路上。因为乙酸可通过乙酰辅酶A合成酶1 (AceCS1) 转化为乙酰辅酶A,其酶活性会在Sirt1介导的去乙酰化作用下增强,而Sirt1的活性依赖于NAD+。研究发现Plin2-/- mESCs中Sirt1活性下降,且AceCS1的乙酰化显著上升,而NMN处理可提高Sirt1活性,降低AceCS1乙酰化。当Sirt1被敲降之后,NMN延缓分化的作用消失了,说明NMN延缓分化的作用依赖于Sirt1。这些结果表明NAD+水平对AceCS1介导的乙酰辅酶A的生成至关重要。


NAD+-Sirt1轴调控胚胎干细胞中的乙酰辅酶A和组蛋白乙酰化修饰

众所周知教课书上“NAD+-Sirt”和“乙酰辅酶A-组蛋白乙酰化酶”两条单一代谢物调控组蛋白乙酰化的模式,而本研究拓展了多能干细胞中NAD+-Sirt1轴调控乙酰辅酶A与组蛋白乙酰化的“代谢物关联”调控的全新模式。如果说单一代谢物的调控是“幽人独往孤鸿影”,那么“代谢物关联”调控就是“知己作伴并辔行”。这样的“即从烟酰穿乙酰”关联的欢快同行,带来“圆月疏桐人初静”早期发育的静好顺畅。重要的是,鉴于NAD+与乙酰辅酶A在各种生理病理过程中的关键作用,这一 NAD+与乙酰辅酶 A 和表观遗传修饰联系起来的发现对于阐明发育和疾病的机制提供了全新思路。

文章链接:https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnac046
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