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Life Med | 张维绮/曲静等揭示二甲双胍和烟酰胺核糖延缓大鼠多组织衰老

日期:2022-10-28  浏览次数:9032

来源:老顽童说

衰老是一个复杂的生物学过程,伴随组织稳态失衡和功能性损伤,同时衰老相关疾病发病率出现明显增加。衰老与线粒体功能障碍、代谢失调和慢性炎症密切相关。此外,增龄伴随的干细胞数量的减少和功能障碍会引起组织再生和内稳态受损,进而导致组织和机体层面的衰老。过去的研究提示二甲双胍(metformin)和烟酰胺核糖(nicotinamide riboside,NR)具有潜在的延缓衰老作用。然而,二甲双胍和烟酰胺核糖在哺乳动物中的效应尚缺乏跨组织的系统性研究,相关的细胞分子机制亦不明确。
近日,中国科学院北京基因组研究所张维绮课题组、中国科学院动物研究所曲静课题组等多个研究团队合作在Life Medicine杂志在线发表了题为A comparative study of metformin and nicotinamide riboside in alleviating tissue aging in rats 的研究论文(Resource),研究报道了二甲双胍和烟酰胺核糖对于人类间质干细胞、血管细胞及大鼠多组织均具有减缓衰老的效用,为进一步认识机体衰老的干预提供了宝贵的资源和基础。

机体内干细胞的活力与多组织稳态和衰老密切相关,因此研究人员首先评估了二甲双胍和烟酰胺核糖对衰老的人间质干细胞(一种存在于大多数中胚层组织中的成体干细胞)的作用。借助基于活细胞成像的药物筛选平台,研究人员发现,二甲双胍(30 μM到3 mM)和烟酰胺核糖(0.1 mM)都可以提高人类早衰症间质干细胞的增殖能力。此外,二甲双胍和烟酰胺核糖处理均可降低人类早衰症间质干细胞中SA-β-gal阳性细胞的比例,并且减弱了间质干细胞中促炎因子的分泌,恢复了细胞的线粒体膜电位。研究人员也发现二甲双胍和烟酰胺核糖可以提高人类动脉内皮细胞的自我更新能力。上述研究结果表明,二甲双胍和烟酰胺核糖能减缓人类二倍体细胞的衰老相关表型。

为了研究二甲双胍和烟酰胺核糖对老年大鼠的影响,研究人员将23月龄的老年 Sprague Dawley 大鼠随机分为三组:第一组为对照组,给予正常饮用水;第二组为二甲双胍给药组,在饮用水中加入二甲双胍(100 mg/kg/d);第三组为烟酰胺核糖给药组,在饮用水中加入烟酰胺核糖(500 mg/kg/d)。二甲双胍或烟酰胺核糖连续给药5个月后,老年大鼠表现为棕色脂肪、心脏、肌肉、肺脏和肝脏组织的纤维化减轻,脑、心脏、肺脏、肝脏、肾脏中蛋白质聚集体的降低,棕色脂肪中脂滴面积的减少、肾脏中肾小球面积和肺脏中肺泡面积的减少,血管壁厚度以及肝脏炎性侵润的降低;此外,老年动物肝脏、肾脏、肺脏、脑、肌肉、血管等组织中的炎症表型得以缓解。转录组分析进一步显示,白色脂肪、血管和心脏更容易受到衰老的影响,棕色脂肪、白色脂肪和血管对二甲双胍或烟酰胺核糖给药干预更敏感。在多数组织中有超过18%的衰老相关基因表达改变被二甲双胍(如棕色脂肪、肺脏、血管)或烟酰胺核糖(如棕色脂肪、白色脂肪、血管)给药所挽救。

综上,该研究证明了二甲双胍和烟酰胺核糖具有延缓人类细胞衰老的活性,并系统揭示了这两种化合物对老年大鼠不同组织衰老的调控作用。研究发现二甲双胍和烟酰胺核糖均可减轻老年大鼠多组织的衰老相关表型,包括系统炎症、组织纤维化和蛋白质聚集;在转录水平,二甲双胍或烟酰胺核糖在一定程度上改善了老年大鼠多组织器官衰老相关基因的表达。研究结果为进一步在灵长类中评价这些化合物延缓衰老的效价提供了重要的参考。
中国科学院北京基因组研究所张维绮研究员和中国科学院动物研究所曲静研究员为该论文共同通讯作者,首都医科大学宣武医院耿令令副教授、中国科学院动物研究所硕士研究生张彬、湖南大学生命医学交叉研究院刘海松教授、首都医科大学宣武医院王思教授、中国科学院动物研究所蔡雨生特别研究助理为该论文共同第一作者。本研究得到了国家自然科学基金委、科技部重大研发计划等项目的支持。