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生物大分子实验电子密度中的分子相互作用信号

日期:2022-06-22  浏览次数:83

近年来,如何有效的利用AI技术辅助药物研发(AIDD)成为研究热点,但是成功的AI技术除了需要巧妙的算法架构设计以外,更需要庞大的训练数据资源来支撑。药物设计领域的数据丰富程度不可与AI已经大放异彩的互联网、游戏等领域相提并论,因此,缺乏高质量的数据成为了AI全面赋能药物设计的一大难题。

2022年4月11日,北京望石智慧科技有限公司的研究团队在JCIM期刊以副封面的形式发表了题为“Observing Noncovalent Interactions in Experimental Electron Density for Macromolecular Systems: A Novel Perspective for Protein–Ligand Interaction Research“的研究论文(图1)。

分子间相互作用是药物设计中的关键问题,对于理解药物-靶点的结合模式以及药物的构效关系至关重要,因此也是AIDD的核心问题。该论文的研究者综合运用晶体学理论和量子化学理论,首次系统性的提出了利用生物大分子实验电子密度数据来观测分子间相互作用的方法论,建立了ExptNCI数据库(http://ncidatabase.stonewise.cn/#/nci),并且进一步讨论了该数据用于发展AIDD技术的可行性。



1. 该论文的JCIM副封面图片,突出实验电子密度中的“鞍点”以及其与AI的联系


该研究使用了结构生物学研究者最为熟悉的实验电子密度。在经典的结构生物学研究中,这些电子密度最主要用途就是用于确定目标分子的原子坐标,然而,这些数量庞大的实验电子密度图中蕴含的信息却不只是原子核位置:根据量子化学理论,电子密度的拓扑性质可以描述共价相互作用以及非共价相互作用的性质以及强度;根据晶体学理论,实验电子密度反映了时间平均效应以及溶剂的相关信息。本文的研究者从实验电子密度的“鞍点”入手(图2),系统的描绘了12,000余个PDB结构中的20余万个鞍点所代表的非共价相互作用,图3 以π-π相互作用为例,展示了“实验观测(全部的点)”与根据规则判别(红色和蓝色的点)在分布上的差异。

2. (a) 实验电子密度中的“鞍点”;(b) 这些鞍点体现出spike形状,与量子化学的RDG理论描述相符;(c) 利用RDG理论,我们可以描述出鞍点周围区域的相互作用方向(红色为斥力,蓝色为引力)

3. 实验电子密度观测到的π-π相互作用与规则判别的π-π相互作用

研究者还展示了利用实验电子密度总结罕见的非共价相互作用的案例,以及讨论了利用实验电子密度鞍点数据和AI模型预测非共价相互作用的可能性。该研究相关的数据可通过http://ncidatabase.stonewise.cn/#/nci 筛选以及查阅,并且对学术界开放下载。

论文的通讯作者是北京望石智慧科技有限公司的黄博博士和周文彪。本研究都得到了北京市科委的经费资助。

原文链接: https://doi.org/10.1021/acs.jcim.1c01406