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上海药物所蒋轶/徐华强揭示神经调节肽NMU/NMS选择性识别神经调节肽U受体的分子机制

日期:2022-04-21  浏览次数:421

来源:iNature

Neuromedin U 受体 (NMUR),包括 NMUR1 和 NMUR2,是一组 Gq/11 偶联的 G 蛋白偶联受体 (GPCR)。NMUR1 和 NMUR2 根据其不同的组织分布,分别在外周组织和中枢神经系统 (CNS) 中发挥不同的多效生理功能。这些受体受到具有相似结合亲和力的两种内源性神经肽、neuromedin U 和 S(NMU 和 NMS)的刺激。NMURs 作为肥胖和炎症性疾病的潜在药物靶点引起了人们的关注。具体而言,外周组织中 NMUR2 的选择性激动剂显示出有希望的长期抗肥胖作用,且与中枢神经系统相关的副作用较少。然而,肽结合特异性和受体激活的机制仍然难以捉摸。


2022年4月19日,中国科学院上海药物研究所蒋轶/徐华强研究员团队Nature Communications 上发表了题为“Structural insights into the peptide selectivity andactivation of human neuromedin U receptors”的研究成果。该成果首次报道了两类神经调节肽U受体亚型(Neuromedin U receptor 1/2, NMUR1/2)分别结合内源多肽激素——神经调节肽U(Neuromedin U, NMU)和神经调节肽S(Neuromedin S, NMS),以及Gq蛋白信号复合体的四个近原子分辨率结构,揭示了该家族成员独特的配体识别选择性和受体激活的分子机制。


NMU和NMS是人体内源神经调节肽家族的重要成员,两者羧基末端氨基酸组成和末端酰胺化修饰(FLFRPRN-NH2)高度保守。两类神经调节肽通过激活人体中枢和外周组织的NMUR1和NMUR2,发挥多样而复杂的生理功能。例如,NMU是参与人体胃肠道免疫调节的重要角色,已有大量研究证实了它与炎症发生以及先天淋巴细胞的活性调控息息相关;NMS作为在大脑的视叉上核高度表达的神经肽,它主要参与调控“时钟”基因的表达,维持正常的生物节律;NMU和NMS在激活NMURs后通过中枢神经系统的调节和外周胃肠道运动的调节两条途径来实现对能量平衡的调节,目前已有大量的临床前研究验证了它们对于肥胖症的卓越治疗效果,并伴随着更少的副作用。因此,NMURs已然成为当前治疗肥胖、生物节律紊乱和免疫炎症等重要疾病的热门靶标之一。


由于两类NMURs呈现明显差异的组织分布(NMUR1主要分布于外周组织,而NMUR2主要分布于中枢神经系统),靶向NMUR2在调控机体能量平衡的同时,往往具有更低的腹泻等外周毒副作用,因此选择性靶向NMUR2亚型已成为当前抗肥胖症治疗药物研发的重要策略。然而,由于目前缺乏NMURs与内源性多肽配体激活态复合物的高精度结构,配体特有的识别和受体亚型选择性,以及受体激活的分子机制仍未解决,这也为开发靶向NMURs的选择性药物带来了巨大挑战。


研究团队利用单颗粒冷冻电镜的手段,解析了NMUR1和NMUR2两类受体分别结合NMU和NMS,以及下游Gq蛋白的4个复合物结构,分辨率为2.8-3.2埃(图1a);证实了多肽配体羧基末端P5P-R6P-N7P-NH2序列与NMURs作用模式的高度保守性,以及该序列在受体激活中的决定性作用;从结构角度证实了多肽配体保守序列中的三个关键氨基酸(L2P-F3P-R4P)与两种NMURs亚型的互作环境存在显著差异性,并结合分子对接模拟和多肽设计改造的相关报道,提出了该互作环境的差异决定配体选择性的新理论,为设计NMURs选择性激动剂奠定了重要的理论基础(图1b-d);阐明了受体的E3.33和R6.5形成的保守盐桥对稳定受体的关键作用,解释了多肽诱导受体R6.55向受体螺旋核心摆动,引发下游疏水网络的重排的受体激活新机制,并丰富了人们对GPCR偶联Gq/11蛋白机制多样性的理解。


1. 神经肽U受体12分别与神经肽U和神经肽S复合物的冷冻电镜结构。a. NMUR1/2分别与神经肽激素NMUNMS及其Gq蛋白复合物的4个冷冻电镜结构;b-d. NMUNMSL2P-F3P-R4P序列分别于NMUR1NMUR2配体口袋残基的识别模式比较。

研究团队于2020年创新性地利用NanoBiT tethering的方法稳定GPCR-G蛋白复合物,并解析了一类神经肽——血管活性肠肽与其受体VIP1R复合物的结构(Nat. Commun. 2020)。该NanoBiT tethering的方法目前已被用于解析超过40个GPCR复合物的结构。研究团队进而对包括血管加压素V2受体(Cell Res. 2021)、胃饥饿素受体(Nat. Commun. 2021)、缓激肽受体B1R和B2R(Nat. Struct. Mol. Biol. 2021)、胆囊收缩素受体1(Nat. Chem. Biol. 2021)、甘丙肽受体GAL1R和GAL2R(Nat. Commun. 2022),以及促甲状腺激素释放激素受体(Cell Res. 2022)等重要神经肽GPCR开展了系统的结构与功能研究。本工作进一步加深了人们对神经肽GPCR的配体调控等机制的理解。

本研究中的冷冻电镜数据在上海药物所冷冻电镜平台收集。上海药物所2019级博士生游宠昭、上海科技大学与上海药物研究所联合培养博士生章雨牧、上海药物所研究助理徐沛雨为该论文的共同第一作者。蒋轶研究员和徐华强研究员为共同通讯作者,上海药物所为第一完成单位。该工作获得了包括国家自然科学基金委、科技部重大专项,以及上海市市级科技重大专项等资金的资助。


参考消息:https://www.nature.com/articles/s41467-022-29683-w