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聂广军团队开发新型mRNA肿瘤疫苗,使用细菌外膜囊泡作为递送载体

日期:2022-04-19  浏览次数:362

来源:生物世界

治疗性 mRNA 疫苗近年来发展迅速,作为肿瘤治疗的一种新选择而引起了广泛关注。通过精确的序列设计,mRNA 疫苗可以编码一种或多种肿瘤特异性抗原(Tumor Specific Antigens,TSA),并在细胞内经过蛋白质翻译和抗原加工,与抗原呈递细胞中主要组织相容性抗原复合物I(MHCI)结合,最终呈递给 T 细胞从而诱导强大的肿瘤特异性 T 细胞反应,杀伤肿瘤细胞。

mRNA 疫苗采用的这种细胞内抗原生产和加工的方式特别适用于肿瘤疫苗,因为该途径模拟了癌细胞内肿瘤抗原的自然生成过程。进入抗原呈递细胞是 mRNA 肿瘤疫苗有效激活免疫的先决条件。由于稳定性差、分子量大、负电荷高等特点,mRNA 必须依靠强效递送载体才能有效进入细胞。

目前,临床上用于体内递送的 mRNA 载体主要是脂质纳米颗粒(LNP),通过微流体的合成过程将 mRNA 封装到纳米载体中。由于肿瘤抗原的异质性和复杂性,这种耗时的封装过程不适合个性化肿瘤疫苗的定制生产。此外,成功的适应性免疫激活需要先天免疫的帮助,因此 mRNA 肿瘤疫苗通常需要共同施用免疫佐剂,这使得其制备更加复杂。

因此,迫切需要一种能够快速展示 mRNA 抗原并具有先天免疫刺激功能的新型纳米载体,以进一步开发基于 mRNA 的个性化肿瘤疫苗。

近日,国家纳米科学中心聂广军研究员团队 Advanced Materials 期刊发表了题为:Rapid surface display of mRNA antigens by bacteria-derived outer membrane vesicles for a personalized tumor vaccine 的研究论文。
外膜囊泡(OMVs)是由革兰氏阴性菌分泌的纳米尺寸的天然囊泡,能够被树突状细胞(主要的抗原呈递细胞)有效识别和摄取。此外,OMVs 拥有丰富的病原体相关分子模式(PAMPs),可强烈刺激先天免疫系统,促进抗原呈递和 T 细胞活化。

因此,OMVs 是理想的疫苗纳米载体,在针对病原微生物的疫苗开发中引起了很多关注,因为它们可以通过与 OMVs 上的支架蛋白融合表达来展示和递送来自靶微生物的外源抗原。

此前,聂广军团队使用基因工程和分子胶技术对 OMVs 进行修饰,以构建具有“即插即用”功能的基于 OMVs 的纳米载体平台。该平台可以快速展示基于多肽的肿瘤抗原,特别适用于快速制备个性化肿瘤疫苗。

然而,还没有研究探索使用 OMVs 平台作为 mRNA 疫苗递送载体,并且 mRNA 抗原的快速展示方法仍然有限。

在这项研究中,研究团队使用细菌来源的外膜囊泡(OMVs)作为 mRNA 递送平台,通过基因工程对其进行 RNA 结合蛋白 L7Ae 和溶酶体逃逸蛋白李斯特菌溶血素O 的表面修饰——OMV-LL

OMV-LL 可以通过 L7Ae 结合 mRNA 抗原并将它们递送到树突状细胞中,然后通过李斯特菌溶血素O 介导的内体逃逸进行交叉呈递。

动物实验显示,OMV-LL-mRNA 能够显著抑制小鼠黑色素瘤进展,导致37.5%的结直肠癌小鼠模型的肿瘤完全消退。OMV-LL-mRNA 可诱导长期免疫记忆,在60天后仍能保护小鼠免受肿瘤攻击。


总的来说,该研究开发的基因工程改造的细菌来源的外膜囊泡(OMVs)是一种不同于脂质纳米颗粒(LNP)的递送载体,可用于个性化 mRNA 肿瘤疫苗开发,并采用“即插即用”(Plug-and-Play)策略,有望在 mRNA 疫苗中得到广泛应用。

论文链接https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.202109984