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上海药物所徐华强/徐有伟揭示促甲状腺激素释放激素识别和激活其受体的分子机制

日期:2022-04-04  浏览次数:361

来源:iNature

促甲状腺激素释放激素 (TRH) 是下丘脑-垂体-甲状腺轴 (HPT) 的初始激素,是脊椎动物代谢稳态和发育所需的信号级联反应。TRH 是一种三肽激素 (pGlu–His–Pro-NH2),在下丘脑中合成并激活促甲状腺激素释放激素受体 (TRHR),它是G 蛋白偶联受体 (GPCR) 的成员。激活的 TRHR 与 Gq 偶联并激活磷脂酰肌醇 (IP3)-钙蛋白激酶 C (PKC) 通路 ,最终导致甲状腺激素上调。合成 TRH 类似物 Taltirelin 在日本已被批准用于治疗脊髓小脑变性 (SCD)。 然而,终止了对其他 TRH 衍生物的研究,包括蒙替瑞林、胸腺素、泊沙瑞林和阿齐瑞林二水合物。重要原因之一是缺乏结构信息,尤其是关于 TRH 如何识别和激活 TRHR 的信息。

2022年4月1日,中科院上海药物研究所徐华强/徐有伟团队Cell Research 上发表了题为“Structural insights into ligand binding and activation ofthe human thyrotropin releasing hormone receptor”的研究成果,该成果首次报道了促甲状腺激素释放激素受体(thyrotropin-releasing hormone receptor, TRHR)结合内源TRH,以及Gq蛋白信号复合体的近原子分辨率结构,揭示了其独特的配体识别和激活的分子机制。


激素与相应的受体结合形成复合物,能将激素信号转化为细胞内的信号,从而实现其调控功能。这类调控是多层次的,下丘脑是内分泌系统的最高中枢,垂体是第二级,而第三级靶腺包含甲状腺、肾上腺皮质、性腺等。从下丘脑到靶腺主要有三个轴,其一下丘脑-垂体-肾上腺,下丘脑-垂体-性腺,以及下丘脑-垂体-甲状腺。其中下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素TRH是一种由焦谷氨酸-组氨酸-脯氨酸组成的三肽,可以促进垂体前叶细胞分泌促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH),调节甲状腺功能(图1a)。


当血液中甲状腺素浓度升高到一定水平时,甲状腺素也可反馈抑制TRH和TSH的分泌。TRHR主要表达在垂体,通过PKC-MAPK通路发挥作用。而TRHR的多个关键基因的突变会影响其与TRH结合,从而造成中枢性甲状腺功能减退以及家族性甲状腺功能疾病。


临床上,作为TRH类似物的他替瑞林(Taltirelin)在日本已经获准用于治疗脊髓小脑变性疾病(SCD),这类疾病的症状包括共济失调(运动失调)、帕金森病症状、自律神经症状以及小脑萎缩症状等。然而,由于TRH与其受体复合物等关键结构的缺失,有关TRH识别TRHR的模式,以及TRHR激活机制等关键科学问题尚未解决,这也为理解TRH的作用机制,以及开发靶向TRHR的药物带来了巨大挑战。



图1. TRH与TRHR复合物的冷冻电镜结构。a.下丘脑-垂体-甲状腺轴示例图;b-c.TRH-TRHR-Gq复合物的结构;d-f. TRH各残基与TRHR口袋残基的相互作用分析;g.TRH激活TRHR的机制分析(图源自Cell Research )



团队成员利用冷冻电镜解析了TRHR结合TRH,以及下游Gq蛋白复合物的结构,分辨率为3.1埃(图1b, c)。结合配体结合和细胞功能分析,该研究揭示了TRH和TRHR结合口袋的精确结合模式(图1d-f);分析了受体关键残基在TRH基团识别中的关键作用,并阐明了TRH激活受体的作用机制(图1g);同时,本论文还从结构的角度解释了TRHR的突变导致疾病的原因。该工作为理解TRH识别和激活TRHR机制提供了精准的结构模型,也为靶向TRHR的药物设计提供了新机遇。


本研究中的冷冻电镜数据在上海市高峰电镜中心收集。上海药物所徐有伟博士和蔡洪敏博士为该论文的共同第一作者,徐有伟博士以及徐华强研究员为共同通讯作者。上海药物所为本研究的第一完成单位。该工作获得了包括国家自然科学基金委、科技部重大专项,以及上海市市级科技重大专项等项目的资助。


参考消息:https://www.nature.com/articles/s41422-022-00641-x