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武汉大学宋质银等团队发现线粒体DNA释放的新机制

日期:2022-03-24  浏览次数:463

来源:iNature

Sam50 是分拣和组装机器 (SAM) 复合物的关键组成部分,也参与桥接线粒体外膜和内膜接触。然而,Sam50 的生理和病理功能仍然很大程度上未知。

2022年3月21日,武汉大学宋质银孟庆涛共同通讯在Hepatology(IF=17)在线发表题为“Loss of Sam50 in hepatocytes induces cardiolipin-dependent mitochondrial membrane remodeling to trigger mtDNA release and liver injury”的研究论文,该研究展示了 Sam50 与 MICOS 和 ATAD3 相互作用形成 Sam50-MICOS-ATAD3-mtDNA 轴,从而维持 mtDNA 的稳定性。Sam50 的丢失导致 mtDNA 聚集。此外,Sam50 与 Mic60 合作结合心磷脂,维持线粒体膜的完整性。Sam50 耗竭导致心磷脂外化,从而导致线粒体外膜和内膜(包括嵴膜)重塑,触发 Bax 线粒体募集、mtDNA 聚集和释放。

在生理上,对乙酰氨基酚(APAP,一种有效的解热镇痛药)引起的 Sam50 减少或 Sam50 肝脏特异性敲除会诱导 mtDNA 释放,从而导致 cGAS-STING 通路的激活和小鼠的肝脏炎症。此外,Sam50 的外源性表达显著减弱了 APAP 诱导的肝毒性。因此,该研究结果揭示了 Sam50 在维持肝细胞线粒体膜完整性和 mtDNA 稳定性方面的关键作用,并揭示 Sam50 耗竭诱导的心磷脂外化是 mtDNA 释放的新信号,控制 mtDNA 依赖性先天免疫。


线粒体是高度动态的双膜细胞器,含有线粒体 DNA (mtDNA),它编码线粒体呼吸链复合物的关键亚基,对 ATP 的产生至关重要。Sam50(或 Samm50)是线粒体外膜中 β 桶蛋白组装所必需的分选和组装机器 (SAM) 的关键组成部分,可调节线粒体形态和嵴结构。此外,Sam50 与 MICOS 复合物结合形成超复合物 BIM,它连接线粒体外膜和内膜。有趣的是,Sam50 消耗会诱导 PINK1-Parkin 依赖性线粒体自噬,但会导致 mtDNA 聚集,从而保护 mtDNA 不被线粒体自噬移除。此外,Sam50 基因的多态性与非酒精性脂肪肝的发生和进展显著相关。然而,Sam50在调节mtDNA中的作用以及Sam50与人类疾病之间的关系仍不清楚。


与核 DNA 不同,mtDNA 缺乏保护性组蛋白,并且特别容易受到线粒体损伤因子(如 ROS)的攻击。受损或受压的 mtDNA 可以从线粒体释放到细胞质中。最近,许多研究报告了 mtDNA 释放的机制。在细胞凋亡过程中,Bax 与 Bak 寡聚化,在线粒体外膜中形成极大的大孔,从而介导 mtDNA 的释放 。此外,受氧化应激的线粒体通过线粒体外膜中的 VDAC 寡聚体形成的孔释放短 mtDNA 片段。此外,位于线粒体内膜的线粒体通透性转换孔可能参与 mtDNA 的释放。然而,mtDNA 释放的信号传导和潜在机制仍然知之甚少。


为了应对各种感染,环状 GMP-AMP (cGAMP) 合酶 (cGAS) 充当细胞溶质 DNA 感应器,通过产生第二信使 cGAMP 来激活先天免疫反应,从而激活接头 STING。激活的 STING 然后募集并激活 TBK1,它使 STING 和 IRF3 磷酸化以诱导 I 型 IFN 和许多其他促炎细胞因子的产生。此外,TBK1 的活性受激酶激活环内 Ser-172 磷酸化的调节。除了来自微生物感染的病原体衍生 DNA 之外,cGAS-STING 途径也可以被细胞溶质 mtDNA 激活。此外,胞质 mtDNA 激活 TLR9 或炎症小体介导的信号通路。



文章模式图(图源自Hepatology )


心磷脂是一种独特的二聚体磷脂,主要存在于线粒体内膜内以维持线粒体膜的完整性。心磷脂是几个关键的线粒体过程所必需的,包括线粒体呼吸、线粒体动力学、细胞凋亡和线粒体自噬。心磷脂直接与线粒体呼吸链复合物相互作用并稳定它以调节 ATP 的产生。心磷脂作为启动细胞凋亡和线粒体自噬的关键信号平台,它暴露于线粒体外膜(心磷脂外化)以响应许多线粒体应激,外化心磷脂促进 Bax 或 Bak 寡聚化以诱导大膜孔并与 LC3 结合触发线粒体自噬 。


对乙酰氨基酚 (APAP) 是一种有效的解热镇痛药,但过量服用 APAP 是最常见的药物中毒,也是全球急性肝功能衰竭的主要原因。APAP 过量导致过量的中间代谢物 N-乙酰基-对苯醌亚胺 (NAPQI) 排出谷胱甘肽 (GSH),导致细胞蛋白中的巯基共价结合,尤其是线粒体蛋白,导致线粒体氧化应激、功能障碍,最终导致肝细胞坏死和肝损伤。虽然越来越多的证据表明线粒体在 APAP 诱导的肝损伤中的作用,但 APAP 导致 DAMP(损伤相关分子模式)释放和随后的肝损伤的机制仍不清楚。


在这里,该研究表明 Sam50 消耗或 APAP 处理导致 mtDNA 通过 Bax/Bak 线粒体孔释放,然后激活 cGAS-STING 信号通路和小鼠肝脏炎症。重要的是,该研究发现 Sam50 耗竭诱导心磷脂外化,导致 Bax 线粒体募集,并最终触发 mtDNA 释放。因此,该研究结果表明,Sam50 耗竭诱导的心磷脂外化是 mtDNA 释放的新信号。


参考消息:https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32471