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龙建纲/刘健康/张令强合作报道前列腺特异性癌基因OTUD6A促进前列腺癌发生机制

日期:2022-03-07  浏览次数:439

前列腺癌是男性特有疾病,高居全球男性癌症发病率第二名。我国的前列腺癌发病率低于西方国家,但近年来呈现快速上升的态势。更严重得是,在我国,前列腺癌确诊时多处于发病晚期,特别是医疗不够发达的西部地区,患者确诊时处于晚期的占到60-70%,有效的早期诊断和治疗技术是防治前列腺癌的关键环节

针对这一问题,2022225日,西安交通大学龙建纲刘健康课题组与军事医学科学院张令强课题组合作于Cell Death & Differentiation杂志发表了题为Prostate-specific Oncogene OTUD6A Promotes Prostatic Tumorigenesis via Deubiquitinating and Stabilizing c-Myc的研究论文。这项工作首次在人前列腺癌组织、前列腺癌细胞和转基因前列腺癌小鼠中证实,抑制OTUD6A可以通过重编程前列腺癌MYC驱动的代谢重塑,实现抑制前列腺肿瘤的效果

这项研究首次发现去泛素化酶家族成员OTUD6A是前列腺癌中特异性扩增的原癌基因,是前列腺特有的c-Myc去泛素化酶其高表达是促进前列腺癌发生的重要原因。c-Myc是一种不稳定的蛋白质,通过E3连接酶介导速泛素化和降解。在80-90%的原发性前列腺癌患者中检测到c-Myc的mRNA和蛋白的过度表达前列腺癌另两个经典分子PTENp53的缺失/失活相比, c-Myc的激活发生得更早, 即在前列腺早期上皮内增生阶段。



1. Otud6a基因敲除小鼠与Hi-Myc转基因小鼠杂显著抑制Myc驱动的前列腺肿瘤发生


研究首先证实人前列腺癌样本中c-Myc的高表达维持在翻译后水平,确定OTUD6A前列腺癌c-Myc的生理性去泛素化酶,其蛋白水平与c-Myc丰度呈正相关,在体外和异种移植小鼠中,OTUD6A敲除能够抑制前列腺肿瘤的发生,同时Otud6a基因敲除小鼠与Hi-Myc转基因小鼠杂交后,显著抑制了Myc驱动的前列腺肿瘤发生(图1)。这项研究揭示OTUD6A可能是前列腺癌早期诊断和治疗中的关键靶分子(图2)。



图2. OTUD6A可能通过去泛素化c-Myc重编程肿瘤代谢提供有效的抗癌治疗


西安交通大学龙建纲教授、刘健康教授和军事医学科学院张令强教授为本论文的共同通讯作者。西安交通大学青年教师彭韵桦副教授、哈佛医学院刘静博士、西安交大博士研究生王珍、军事医学科学院崔春萍研究员为共同第一作者,参与这项工作的还包括哈佛医学院魏文毅教授、西安交大刘华东教授和温玉荣教授、中山大学郭剑平教授、武汉大学张金方教授、西安交大生命学院研究生张田田张爽曦高佩佩侯占武

该工作得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划和中国博士后基金等项目的资助。这项成果是2021年该团队在基于能量代谢重编程进行癌症防治研究在Cell Research发表了“Skp2 dictates cell cycle-dependent metabolic oscillation between glycolysis and TCA cycle”论文后,又一突破性发现,为前列腺癌的预防和治疗带来了希望。

论文链接: https://www.nature.com/articles/s41418-022-00960-x