四川大学邵振华/苏昭铭/颜微解析了脂质受体信号复合物的结构，揭示了激活和药物识别的机制

日期：2021-09-16　　浏览次数：6176

来源：iNature

1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 是细胞膜代谢中重要的生物活性脂质分子，与 G 蛋白偶联的 S1P 受体 (S1PR) 结合以调节胚胎发育、生理稳态和各个器官的致病过程。S1PRs 是脂质感应受体，是药物开发的治疗靶点，包括 COVID-19 的潜在治疗。 

2021年9月15日，四川大学邵振华，苏昭铭及颜微共同通讯在Cell Research 在线发表题为“Structures of signaling complexes of lipid receptors S1PR1 and S1PR5 reveal mechanisms of activation and drug recognition”的研究论文，该研究展示了与多种药物激动剂和异源三聚体 Gi 蛋白结合的 S1PR 的五种冷冻电子显微镜结构。该研究的结构和功能分析证明了 S1PR 化学上不同的激动剂的不同结合模式，揭示了激活这些受体的机械开关，并为理解配体选择性和 G 蛋白偶联提供了框架。

长期以来，脂质信号被认为是细胞过程的关键调节剂。 1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 是细胞膜鞘脂的代谢产物，是一种无处不在的溶血磷脂信号分子，可调节多种生物功能，包括淋巴细胞运输、血管发育、内皮完整性和心率。S1P 发挥的生理功能是通过五种 S1P 受体 (S1PR) 亚型（S1PR1–S1PR5）介导的。

S1PR 分布在具有不同下游 G 蛋白偏好的广泛组织中。S1PR1、S1PR2 和 S1PR3 主要在免疫、心血管和中枢神经系统中表达；S1PR4 主要在淋巴系统、造血组织和肺中表达；S1PR5 主要在大脑和脾脏中表达。S1PR1 只与 Gi/o 蛋白结合；S1PR2和S1PR3与Gi/o、Gq和G12/13耦合；S1PR4 和 S1PR5 与 Gi/o 和 G12/13偶联。每个受体的差异但重叠的表达模式和细胞内信号通路可能构成了 S1P 调节不同生理功能的多种功能的分子基础。

S1P-S1PR 信号系统是多种疾病的有效治疗靶点，包括自身免疫性疾病、炎症、癌症甚至 COVID-19。因此，药物发现工作集中在受体与具有亚家族交叉反应性和个体特异性的化学上不同的配体的相互作用上。芬戈莫德 (FTY720) 最初被开发用于进行体内磷酸化，然后与 S1PR 亚家族结合以治疗复发性多发性硬化症 (MS)。

鉴于“脱靶”效应的不利后果，亚型-受体的特异性配体已被开发作为提高药物选择性的替代方法。例如，药物辛波莫德（siponimod）于 2019 年 3 月在全球获得批准，用于通过靶向 S1PR1 和 S1PR5 治疗成人复发性 MS。2020 年，美国 FDA 批准了 ozanimod用于 MS 治疗，与 S1PR5相比，该药物对 S1PR1 的选择性高 25 倍。在当前的 COVID-19 大流行情况下，靶向 S1PR 的激动剂药物已通过免疫调节治疗策略重新用于 COVID-19 治疗。与芬戈莫德（fingolimod）相比，药物奥扎尼莫德（ozanimod）在减轻患者 COVID-19 相关症状和目前正在临床试验中。

尽管迫切需要，选择性靶向 S1PRs 的特定激动剂的开发受到 S1PRs 之间的高序列同源性以及缺乏与激动剂结合的活性 S1PRs 的结构信息的极大阻碍。只有与拮抗剂结合的非活性 S1PR1 的晶体结构具有被确定。在这里，该研究报告了激动剂结合的 S1PR1 和 S1PR5 与 Gi 偶联的冷冻电子显微镜 (EM) 结构，为两种受体的配体识别、激活和 Gi 蛋白偶联机制提供了结构框架。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41422-021-00566-x