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饶子和院士团队科研成果“揭示一线抗结核药物乙胺丁醇的精确作用机制”入选《中国2020年度重要医学进展》

日期:2021-09-07  浏览次数:636

来源:上海科技大学

上海科技大学免疫化学研究所饶子和院士团队与合作者,在国际上首次成功解析了分枝杆菌关键的阿拉伯糖基转移酶复合体EmbA-EmbB和EmbC-EmbC的“药靶—药物”三维结构,首次揭示了一线抗结核药物乙胺丁醇作用于该靶点的精确分子机制,为解决结核病耐药问题、研发新型抗结核药物奠定了重要基础。近日,该研究成果已入选中国医学科学院《中国2020年度重要医学进展》。


结核分枝杆菌和耻垢分枝杆菌EmbA-EmbB-AcpM2和EmbC2-AcpM2与底物和药物复合物结构 (制图:刘卓佳)

结核病是全球十大致死疾病之一,是单一传染病中的“头号杀手”。目前,治疗结核病的一线药物均为上世纪40~60年代开发,耐药性问题日趋严重,给结核病防治和公共卫生安全带来了前所未有的压力。因此,针对抗结核药物靶点的研究以及新药的研发迫在眉睫。结核分枝杆菌是引起结核病的病原菌,其细胞壁极为特殊,主要成分包括分枝菌酸(MA)、阿拉伯半乳聚糖(AG)、肽聚糖(PG)和脂阿拉伯聚糖(LAM)等,对结核菌起到天然保护作用。当前使用的一线抗结核药物异烟肼、乙胺丁醇等均是通过抑制细胞壁合成发挥作用的。研究表明,乙胺丁醇靶向参与AG和LAM合成的阿拉伯糖基转移酶EmbA、EmbB和EmbC。但是自该药物问世以来,其分子机制一直未被解开,也就无法对乙胺丁醇这一“传统老药”进行更新换代,以解决其日益严重的耐药性问题。


饶子和团队长期以来致力于针对结核病重要靶点的研究及新药开发。研究团队相继克服了蛋白样品不表达、晶体衍射分辨率差、相位解析困难、底物难以合成、活性检测体系缺失等诸多难题,最终利用X射线晶体学技术和冷冻电镜三维重构技术,成功解析了EmbA-EmbB、EmbC-EmbC分别与底物(阿拉伯糖供体和二糖)和药物乙胺丁醇复合物的结构,破解了困扰研究人员长达半个多世纪的抗结核药物机制难题。


结构研究表明,EmbA和EmbB以异源二体形式,而EmbC以同源二体形式发挥生理功能。而且,参与细胞壁MA合成的AcpM蛋白结合于每个Emb蛋白的胞内侧,分别形成两种复合体。研究还分析了阿拉伯糖供体和二糖在活性位点的精确结合方式。进一步研究发现,乙胺丁醇与EmbB和EmbC的结合位点,分别占据了催化氨基酸Asp两侧的底物结合位置,从而同时阻断了阿拉伯糖供体和受体的结合,最终抑制了细胞壁AG和LAM的合成。通过分析乙胺丁醇临床耐药突变位点,团队成员发现大部分位点均位于EmbB和EmbC的药物结合位置附近。相关位点氨基酸的突变可直接或者间接影响到乙胺丁醇的结合,因此需要在新药设计时考虑避免这些位点的空间影响。以上研究成果将为乙胺丁醇的优化和靶向Emb蛋白的新药开发奠定坚实的结构理论基础。相关研究成果发表在Science和Protein & Cell杂志上。免疫化学研究所研究员、助理教授张璐和副研究员赵耀为该成果的共同第一作者,研究员、助理教授李俊和王权为该论文共同通讯作者。


饶子和院士团队长期致力于抗结核靶点蛋白质的结构生物学研究,2020年5月依托上海科技大学免疫化学研究所成立抗结核结构研究中心。中心另一项抗结核研究“揭示抗结核新药的靶点MmpL3和作用机制及潜在新药的发现”研究项目曾入选2019年度“中国高等学校十大科技进展”和2019年度“中国生命科学十大进展”。