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胡泽平组揭示Zika病毒感染所致小头症的NAD+代谢重编程及潜在治疗策略

日期:2021-08-13  浏览次数:7089

来源:BioArt

孕期感染寨卡病毒(Zika virus,ZIKV)会导致新生儿小头畸形【1,2】。然而,其潜在的发生机制尚不明确,也缺乏有效的治疗策略。病毒感染宿主后,可以通过“劫持”并重编程宿主的代谢以满足其快速生长复制的物质和能量需求,并促使其发生免疫逃逸【3,4】,而靶向代谢可以有效抑制病毒复制【5-8】。因此,探究ZIKV感染对宿主代谢的重编程和影响,有助于理解小头症的发生机制,进而开发潜在的治疗策略。近年来,多组学整合研究策略在理解复杂疾病(如肿瘤【9】,糖尿病【10】,病毒感染等【11,12】发生发展的分子机制中发挥着越来越重要的作用,也为发现疾病治疗的潜在靶标提供了重要工具和理论基础。


2021年8月12日,清华大学药学院胡泽平课题组与合作者在Nature Metabolism杂志以研究长文(Article)在线发表题为Aberrant NAD+metabolism underlies Zika virus-induced microcephaly的文章,揭示ZIKV感染导致小头症脑组织发生显著的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)代谢重编程;并发现靶向干预NAD+代谢可以在动物模型中有效改善ZIKV感染所致的小头症。

为了探究ZIKV感染所致小头症的分子机制和潜在治疗靶点,作者利用包括转录组学、蛋白质组学、磷酸化蛋白质组学以及代谢组学在内的多组学技术,全面描绘了ZIKV感染脑组织中的分子变化特征。转录组学和蛋白组学揭示了ZIKV感染脑组织引起了显著的细胞凋亡和免疫反应。蛋白组学揭示了ZIKV感染脑组织中胆固醇代谢上调和脑神经发育障碍。进一步,通过将代谢组学与其他组学在通路水平进行多组学整合分析,作者从不同分子层面上交互验证了ZIKV感染导致小头症的发生过程中的一系列代谢重编程事件,如NAD+代谢,三羧酸循环(TCA cycle),氧化磷酸化(OXPHOS),嘌呤和嘧啶代谢等,同时也提示ZIKV感染可能导致线粒体功能发生障碍。值得注意的是,ZIKV感染脑组织中NAD+水平急剧下降,而从头合成和补救合成途径上的前体(tryptophan、kynurenine、nicotinamide riboside、nicotinamide mononucleotide)水平均发生不同程度的上调。因此推测NAD+代谢通路重编程可能是ZIKV感染所致小头症的关键节点和潜在干预靶标。此外,磷酸化蛋白质组学揭示了ZIKV感染脑组织中MAPK通路显著激活,结合NAD+代谢以及相关蛋白变化,推测ZIKV感染可能存在MAPK-NMNAT2-NAD+轴的潜在分子机制。


为了探究NAD+代谢重编程在ZIKV感染所致小头症中的功能,作者使用ZIKV感染小鼠所致小头症模型进行体内实验,观察回补NAD+及相关前体是否可以改善ZIKV感染所致的小头症。研究结果表明,脑注射NAD+可以显著抑制ZIKV感染所致的细胞凋亡,增加大脑皮层厚度。而腹腔注射NAD+的重要前体nicotinamide riboside(NR)不仅可以显著抑制ZIKV感染所致的细胞凋亡,增加大脑皮层厚度,还可以增加感染小鼠的体重和脑重,延长其生存期。


综上,该研究通过对ZIKV感染所致小头症的多组学分析,揭示了ZIKV感染导致显著的NAD+代谢重编程,并证明干预NAD+代谢能够从分子和整体层面上显著改善ZIKV感染所致的小头症。该研究不仅提供了ZIKV感染后不同分子层面重塑的组学大数据信息,也为理解ZIKV感染所致小头症的分子机制提供了新见解,并提示干预NAD+代谢或可作为治疗ZIKV感染所致小头症的潜在新策略。

 

清华大学药学院博士后庞欢欢聂萌、博士生李杰,中国科学院遗传与发育生物学研究所博士生姜义圣,清华大学生命科学学院博士生王钰珅为该论文的共同第一作者。清华大学药学院胡泽平研究员、中国科学院遗传与发育生物学研究所许执恒研究员、清华大学医学院蓝勋研究员、国家蛋白质中心宋雷博士为该论文的共同通讯作者。


原文链接:
https://www.nature.com/articles/s42255-021-00437-0


参考文献:

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