赵同金团队揭示DDB1在调控脂肪组织发育和肥胖发生中的生理作用

日期：2021-06-24　　浏览次数：9282

来源：BioArt

脂肪细胞分化（Adipogenesis）是脂肪前体细胞转变为成熟脂肪细胞的过程，与肥胖病等代谢性疾病的发生密切相关。该过程是由一系列的转录因子高度协同完成的，由多重转录事件构成【1】。目前，脂肪细胞分化中的关键转录因子相继被鉴定出来【2-4】，但是脂肪前体细胞是如何整合外界信号并开启转录事件的，目前知之甚少。

DDB1 (Damage-specific DNA binding protein 1) 是一种多功能蛋白，最早是作为紫外诱导复合物（与DDB2形成异源二聚体）中的一个组分被发现的。目前，DDB1被广泛认为是Cullin 4（CUL4）泛素连接酶复合物的重要架构蛋白, 通过含有WD40结构域的蛋白作为适配器来识别并泛素化底物蛋白，从而调控一系列的生理过程【5,6】。最近的研究发现，抗肥胖因子WDTC1【7】能够通过CUL4来抑制脂肪细胞的分化【8】，但是CUL4-DDB1-WDTC1的底物蛋白并不清楚。

2021年6月22日，复旦大学代谢与整合生物学研究院赵同金课题组在Cell Reports杂志上发表了题为DDB1 Binds Histone Reader BRWD3 to Activate the Transcriptional Cascade in Adipogenesis and Promote Onset of Obesity的研究论文，发现了脂肪细胞分化中DDB1能够以不依赖CUL4的方式开启转录事件的分子机制，揭示了DDB1在调控脂肪组织发育和肥胖发生中的生理作用。

作者研究发现DDB1能以不依赖于CUL4的形式促进脂肪细胞分化，而且DDB1对于脂肪细胞分化最早期基因的表达是必需的。进一步通过RNA-Seq和ChIP-Seq等手段，作者发现DDB1是通过调控RNA聚合酶II暂停释放（Pol II pausing release）来开启脂肪细胞分化的转录起始事件。Pol II pausing release调控很多发育或应激相关的即时响应基因的转录【9】，但在脂肪细胞分化中的作用不清楚。该研究发现，在没有分化刺激时，DDB1能够通过乙酰化组蛋白阅读子BRWD3结合到最早期基因启动子上。此时，转录起始复合物已经组装完成，Pol II转录20-60个核酸后处于暂停状态；当收到分化信号刺激时，正向转录延伸因子b（P-TEFb）从其抑制复合物中解离释放，被DDB1招募到最早期基因启动子区域，活化并释放暂停的Pol II，从而开启了脂肪细胞分化的第一级转录事件（图1）。

图1：DDB1调控脂肪细胞分化转录起始的机制

该研究揭示了DDB1能够以不依赖于CUL4的方式促进脂肪细胞分化过程中转录事件起始的分子机制，并发现了Pol II pausing release在调控脂肪细胞分化中的生理作用。

复旦大学代谢与整合生物学研究院博士后王旭，厦门大学生命科学学院博士生王皓燕、药学院博士生胡国升为该论文的共同第一作者，复旦大学代谢与整合生物学研究院赵同金教授为本研究的通讯作者。同时，该课题获得了包括复旦大学/清华大学李蓬院士课题组，厦门大学王洪睿课题组、陈颖课题组和刘文课题组，以及上海交通大学黄晶课题组的大力支持。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109281