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上海交大李丹团队揭示帕金森病α-syn与阿尔兹海默病Tau的致病淀粉样共聚集分子机制

日期:2020-06-01  浏览次数:6112

来源:BioWorld

蛋白质的淀粉样聚集是多种神经退行性疾病的重要病理特征[1],例如,阿尔兹海默病(AD)中的Aβ蛋白形成的淀粉样斑块,AD和其他Tau蛋白病变中Tau蛋白形成的神经原纤维缠结[2,3],帕金森病(PD)和其他突触核蛋白病变中的α-突触核蛋白(α-syn)蛋白形成的路易小体聚集等等[4,5],阐明这些致病蛋白的淀粉样聚集机制对于相关疾病的药物研发具有重要的指导意义。

不同的神经退行性疾病之间存在着广泛的相互重叠的临床病例特征[6,7], 例如在一部分AD和PD病人脑中都发现了α-syn和Tau蛋白的共聚集体[8,9]。这说明这两种不同的致病蛋白在相应疾病中很可能存在着交互的作用。阐明二者之间的交互作用以及其在两者共聚集中的作用机制对于阐释相应疾病的致病机理,疾病诊断及药物研发至关重要。
近日,上海交通大学Bio-X研究院李丹课题组与上海有机所刘聪课题组合作,在 Journal of Biological Chemistry 杂志上发表了题为:Structural basis of the interplay between α-synuclein and Tau in regulating pathological amyloid aggregation 的文章。
该研究系统地研究了α-syn与Tau蛋白之间相互作用以及共聚集的结构基础和作用机制,对于相关疾病的致病机理的研究具有十分重要的意义
本研究发现帕金森病的致病蛋白α-syn和阿尔兹海默病的致病蛋白Tau除了可以分别形成致病淀粉样纤维外,可以直接相互作用,并促进两者的共聚集。进一步通过液相核磁共振波谱学结合突变体蛋白的ThT荧光动力学和负染电镜的研究,研究者发现α-syn可以通过其C末端来识别并结合Tau的微管结合结构域,进而促进Tau病理性淀粉样纤维的形成。并且PD病理相关的α-syn C端S129磷酸化修饰极大的增强了对于Tau蛋白淀粉样聚集的促进作用。
同时,Tau通过结合α-syn C端,导致α-syn的聚集核心区域暴露,并极大的促进了α-syn病理性聚集的产生。


α-syn与Tau蛋白互相促进其淀粉样蛋白的聚集

α-syn与Tau蛋白作用界面的鉴定

综上,本研究阐释了关键致病蛋白Tau与α-syn 在病例条件下cross-talk的分子机制发现两者通过直接相互作用,促进彼此的致病性淀粉样聚集。更为重要的是发现了病理性的磷酸化修饰在这个过程中起到重要的调控作用。

本研究对于阐释和理解不同神经退行性疾病,尤其是帕金森病阿尔兹海默病之间的内在关联提供了新的思路。
上海交通大学卢金霞、上海有机所张胜男博士和马晓娟博士为共同第一作者,上海交通大学李丹教授是通讯作者。该研究工作受到国家重点基础研发项目,中国国家自然科学基金和上海市科委基金等的资助


论文链接:

https://www.jbc.org/content/early/2020/04/13/jbc.RA119.012284

参考文献:

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