科学家掠影

突破大奖得主庄小威| 邻家女孩的荧光之舞

日期:2018-10-19  浏览次数:2404

文章来源:知社学术圈


她毕业于中科大少年班,研读物理、却转攻生物,34岁就名满天下,晋升哈佛正教授;此后一帆风顺,40岁当选美国科学院院士,43岁成为中科院外籍院士,却与诺奖擦肩而过。


她是庄小威,她刚刚收获突破大奖!一同获奖的还有陈志坚和许晨阳。



美东时间10月17日,总奖金高达2200万美元的2019年度突破大奖 (Breakthrough Prize) 揭晓, 庄小威、陈志坚等分享突破大奖生命科学奖,每人获得高达300万美元的奖金。同时,许晨阳荣获突破大奖数学新锐奖,获得60万美元奖金。


突破大奖表彰在生命科学、基础物理、和数学领域做出根本性贡献的学者,是奖金最丰厚的科学大奖之一。而突破大奖新锐奖则表彰在物理和数学领域的杰出青年学者。


中科大少年班毕业、现在哈佛大学任教的庄小威因开发超分辨成像技术、突破光学显微镜空间分辨率极限、揭示细胞内隐藏的精细结构而获奖。值得一提的是,2014年诺贝尔化学奖授予了开发超分辨显微术的三位科学家,庄小威错失诺奖。如今,她得到了应有的补偿。


知社学术圈特别对本次突破大奖得主哈佛大学庄小威教授做了深度报道与访谈。


庄小威:邻家女孩的荧光之舞


庄家有女初长成


书桌边,父亲正在教一个小男孩物理:“一杯水放在桌子上,这个水杯受了多少力?” 这是一个普通的初中物理问题。


“有水和水杯的重力,桌子还有个支持力。”男孩说。


“你还能不能想出来其他的力?”父亲问。


“没错啊,就这两个力,一平衡它就不动了。”男孩答。


一旁的妹妹在玩,没仔细地听,却插了一句嘴:“空气对水杯还有个作用力。”


父亲大喜,道:“这孩子尚未上学,竟有几分学物理的天分。”


这个小女孩就是庄小威,而且何止是几分天分!日后她不仅踏进了物理学的殿堂,成长为美国科学院最年轻的院士,中国科学院的外籍院士,而且与诺贝尔化学奖擦肩而过。


庄小威出生在一个科学家庭,父亲庄礼贤和母亲朱仁芝两位先生都是中国科技大学的教授。父亲是空气动力学家,曾经写过一本经典的《流体力学》。小时候庄小威住在江苏如皋的爷爷奶奶家,5岁才回到父母身边,认字什么的都是父母在工作之余教的。


“我父母是大学教授,他们做的挺有意思的,还经常自得其乐。我爸经常对他做的东西有一种洋洋得意的满足感,我觉得我也可以有这种满足感。”庄小威说。


初中的时候庄小威开始上科大少年班的预备班。15岁那年,从合肥到北京再到苏州,她一路过关斩将,高考600多分进了少年班。刚进科大的时候,庄小威一头短发,却有两个超人的本领。一是怎么看书眼睛视力都是1.5,二是可以一边听评书一边写原子物理作业。她花了很多工夫,力图把每一个物理定律摸得清清楚楚,绝不放过一点点细节,甚至发展到近乎病态的程度。于是,并不在意分数的她,“一不小心”将四大力学课程都考了满分。这个传奇纪录在科大至今仍然无人打破。


19岁大学毕业赴美留学,父亲建议她去旧金山,因为不用转机。庄小威选择了加州大学伯克利分校。她听取杨振宁先生的建议,选择了实验物理方向,跟着沈元壤先生读博士,很快喜欢上光学。24岁时,庄小威顺风顺水,拿下了伯克利的物理博士学位。


上帝说,要有光。于是就有了庄小威的生物之路。。。


物理学家的生物之路


1997年博士毕业后,庄小威转到斯坦福大学朱棣文教授门下做博后,而且改变方向,转向生物领域。这一年,朱棣文不仅收了一名得意弟子,还荣获了一枚诺贝尔奖章。


庄小威在回顾这一经历时说,当时自己“想做点新的东西”,而朱棣文一直鼓励物理学家进入生命领域,问她要不要做生物。她说,“Why not?”


转折就是这么偶然。于是世界少了一名原子物理学家,多了一名杰出的生物物理学家。


大学没学过生物课的庄小威,起初甚至不知道DNA和RNA的区别是什么。同事曾善意地开玩笑说DNA和RNA只有一字之差。然而,初生牛犊不怕虎,她无知无畏地闯入生物领域。


此后便是近3年蛰伏的沉寂,仅仅是艰苦的摸索和试探,没有什么结果。朱棣文经常否定她提出的一些自认为重要的命题,也会给她一些非常有见地的建议。“沈先生教给我质疑的能力,培养了我严谨的科学态度;在朱先生的实验室,我学会了提出有科学价值的问题,选择有意义的题目。”庄小威说。


正是这样的经历,带给了庄小威交叉的思维。她用自己擅长的光学去“看”浩瀚的生物世界,逐渐成长为一个独立的研究者,发现并解决重要的问题。


结束自己的博后训练之后,庄小威收到哈佛、加州理工、麻省理工、耶鲁、普林斯顿等7所大学的教职。她选择了哈佛。


擦肩而过诺贝尔


在哈佛的每一天,庄小威都是从早上十点工作到晚上十二点,全年无休,从来没有周末。她说:“除了吃饭和睡觉,剩下的时间都在工作。”


她试图探明生物体系中单个分子或单个粒子的运动表现。这个课题重要、艰难,而又充满风险,以至于前两年并不顺利,申请基金都很困难。


凭借多年的物理素养和敏锐的直觉,大的突破在2006年终于到来。荧光显微镜在生物学中广泛应用,可是如何突破分辨率的极限一直是生物学家苦苦追求的命题。与此同时,单分子检测技术的蓬勃发展使人们能够对单个荧光分子在纳米尺度精确定位,可是由于不同荧光发射体的重叠,这样的单分子定位并不能直接转换成成像精度。庄小威实验室在2006年发展的新技术,如上图所示。她们用绿光红光激发然后关闭一小部分荧光分子,实现对其的准确定位;然后重复这一步骤,对另一小部分荧光分子定位,从而取得一系列互不重叠的成像,最后予以重构,得到远低于衍射极限、精度在20nm的成像! 这篇文章2006年7月7日投稿Nature Methods,7月31号就接收了。


这项突破光学衍射极限的STORM荧光成像技术,使得光学显微镜分辨能力提高20倍,接近纳米尺度,能够表现组织或细胞更加细微的结构,极大地推动了亚细胞微观结构的研究,可以跟踪单个病毒的行为,也可以跟踪诸如蛋白质和核糖核酸片断这样的单个分子行为。庄小威也成为世界上第一个记录病毒感染细胞全过程的人。STORM荧光成像技术在转让给尼康公司后,基于该技术生产的荧光显微镜已经上市。


而庄小威,却出人意料地没有获得2014年表彰超高分辨率荧光显微技术的诺贝尔化学奖,引起了极大的争议。关于STORM技术,庄小威自己怎么说呢?我们下面看看她接受美国化学学会的访谈。


荧光下的舞蹈


传统光学显微镜由于光学作用的限制只能达到几百纳米的水平,STORM成像技术则可以得到小于10纳米的画面。然而庄小威并没有止步,她的终极理想是实现细胞中每个分子的成像。在超分辨率成像这条道路上,她面对着哪些问题与困难呢?


问:通过STORM方法,能够观察到哪些以往显微镜无法看到的东呢?


答:在我们报道了STORM以后,神经科学家们纷纷来寻求合作。即便是拥有最先进的成像方法,他们还是面对着很大障碍,无法解析大脑中的具体构造。比如,突触结构仍然很难被识别,因为这些神经元连结和交汇的区域宽度有几百纳米,在传统显微镜下非常模糊。通过STORM,我们能够清晰地看到这些突触结构,了解其中的分子。


几年前,我们在神经元中发现了一种新构造,看到一个周期性膜框架结构,由肌动蛋白、血影蛋白和其他相关分子构成,覆盖了整个轴突。在2012年我们发现它以前,人们从来不知道还有这样的结构存在。目前,我们继续在研究其分子成分、功能,以及发生病变时它们如何变化。


问:你希望怎样来提升STORM的能力呢?


答:我们的目标之一就是进一步提高分辨率。设想你能够得到一个细胞的图像,可以看到其中每个分子以及它们的交互对象。这样的构造信息将切实改变我们对细胞的理解。我觉得这需要分辨率达到1纳米级别。


另外,时间分辨率也非常重要,就是说成像速度可以有多快。因为细胞是一个活体系统,我们希望抓取到动态特征,能够实时监控其变化是最好不过的。其实这不仅是时间分辨率的问题,同样重要的是在荧光物质耗尽之前,你能够取得多少活体系统的图像。在那之后你就无法再收集细胞的信息了。这些都是我们希望提升的方面。


问:你是如何朝着观察细胞中每个分子这一伟大目标努力的?


答:同步观测一个细胞中全部RNA显然比观察所有蛋白质要容易得多。我们通过一种多元途径来解决这个问题,每次从那些RNA中特别选取一部分进行成像,这样几轮下来,即使没有获得所有RNA的信息,我们也积累了数千种RNA图像。


单细胞RNA测序确实给生物学的诸多领域带来了改变,但仍具有局限性。它需要你将细胞从组织上分离出来再进行RNA提取。也就是说你失去了原有的空间环境,无法判断这个细胞位于组织中的什么位置。尤其对大脑来说,细胞的位置与相互关联更为重要。通过成像,我们在观察基因表达的同时无需将细胞从样本中移除,同样也不必将RNA从细胞中分离。


问:对一个细胞中的每个分子都进行成像,这真能办到吗?


答:我并不是特别担心这个问题,即使我们完成目标的50%,那也会是非常了不起的。


如果能够以很高的分辨率同步获取细胞内的所有信息,那么这将革新我们关于细胞的认知。结构生物学已经帮助我们很好地了解了分子功能,因为我们知道了每个原子以及其在分子中的位置。相似地,当我们能够掌握细胞中各个分子时,结果可想而知。


我所描绘的这一图景可能看起来有些遥远,从某些角度讲有些事是不太可能的,但并非完全没有可能。在衍射极限被突破之前,它也曾被视为无法攻破的物理法则,现在这个障碍也已经被技术性地克服了。


寄语


专心的态度、通过科研训练获得与众不同的长远眼光,以及敢于选择难度大且有深远意义的课题坚持下去,是庄小威恪守的人生准则。


“在科研领域搭建关系网络并不是最重要的,在博士和博士后阶段更应该专注于课题研究,成功的研究成果一定会引起别人的关注,功到自然成。” 这是庄小威对年轻学者的寄语。


这里需要特别提一下,因基因编辑而成为诺奖大热门的张锋,也曾经在庄小威实验室学习过。希望在那一天,他不会也被擦肩而过吧。这样,庄小威就可以和朱棣文戏言,我的学生比你的学生牛。。。