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脂曰-线虫美脂(二)

日期:2019-01-08  浏览次数:2315

本文来源:戏说美脂

“兄弟你是做啥的?”

“俺做鸡、做鸭、做牛、做马……..”,但从来没有“做过人”。

由于伦理,我们从事生命科学研究,不能直接“做人”,这是必须遵守的准则!

因此,酵母、线虫、果蝇、斑马鱼、爪蟾和大小鼠等模式生物,以及鸡鸭牛马等都是我们开展生物医药研究的实验对象。其中,美丽的秀丽线虫(Caenorhabditis elegans)就是我们的挚爱。

众位看官,线虫有脂肪吗?

从进化来讲,低等的无脊柱动物没有真正意义上的脂肪(主要是甘油三酯和胆固醇酯)组织。酵母是最简单的单细胞真核生物,细胞中有储存脂肪的脂滴。线虫的脂肪主要在肠道(Intestine)合成和储存。昆虫果蝇出现了脂肪体(Fatbody),合成和储存脂肪。软骨鱼鲨鱼主要把脂肪储存在肝脏。有趣的问题是:为什么鲨鱼不会患“脂肪肝”,而我们人类肝脏储存过多脂肪就得“脂肪肝”?到了硬骨鱼,出现典型的白色脂肪组织;而进化到哺乳动物,我们不仅有储存脂肪为主的白色脂肪组织,而且有消耗或者产热为主的棕色脂肪组织。

从功看,线虫的肠道和果蝇的脂肪体有点类似哺乳动物的肝脏,不仅是脂类代谢的重要器官,也是重要的免疫器官等。因此,虽然美丽的线虫妹子没有典型的白色脂肪组织,但其肠道就是其塑身美体的关键器官组织。

麻雀虽小,五脏俱全。2013年我们在BMC Genomics上发表了一篇文章(Zhang, Zou et al. 2013),是关于线虫美脂代谢途径和相关基因,结合当时发表文章和网络数据,我们发现线虫基因组中有471个脂代谢相关基因,参与16条脂类代谢途径,70%以上的线虫脂代谢基因在人中是保守的。2014年,美国科罗拉多大学韩珉教授实验室朱焕乎(目前在上海科技大学)和韩珉在AnnualReview of Genetics发表了关于线虫和果蝇脂代谢研究的综述(Zhu and Han 2014)。2017年,我博后老板JenniferWatts在Genetics上发表了更全面的关于秀丽线虫脂代谢的综述文章(Watts and Ristow 2017)。这些文章是我们系统了解线虫美脂的葵花宝典。

以己之长攻彼之短。每一种模式动物,我们除了关注它和其它模式动物的共性外,更要发挥其优势,线虫妹子的美脂代谢有何特色或优势呢?

简单来说,脂是脂肪酸及其衍生物的总称。那么,脂肪酸可以说是最简单的脂类了。线虫具有两大类脂肪酸:第一类是常见的含有14-22个碳的脂肪酸,如硬脂酸(Stearic acid, C18:0)、油酸[Oleic acid, C18:1(n-9)]、二十二碳六烯酸[DHA,C22:6(n-3)]、二十碳五烯酸[EPA, C20:5(n-3)]等(Watts and Browse 2002),其合成起始于乙酰辅酶A(Acetyl-CoA)。哺乳动物缺乏把油酸转为亚油酸[C18:2(n-6)]的Delta-12 desaturase,因此,不能从头合成多聚不饱和脂肪酸。线虫基因组有7个编码不同去饱和酶的基因,FAT-1(ω3 desaturase)、FAT-2(△12 desaturase)、FAT-3(△6 desaturase)、FAT-4(△5 desaturase)、FAT-5/6/7(△9 desaturase),参与合成从油酸(OA)到DHA等所有不饱和脂肪酸。

特别值得一提的是,线虫妹子的FAT-1去饱和酶能把Omega-6变为Omega-3脂肪酸(如EPA和DHA),目前的研究认为后者对代谢性疾病有防治作用。因此,线虫的FAT-1被借用,转入小鼠、猪中,提高Omega-3的含量。棕榈油酸[palmitoleate, C16:1(n-7)]是植物种子中的一种重要脂肪酸,线虫妹子的FAT-5把棕榈酸[Palmiticacid,C16:0] 特异变为棕榈油酸,我们新发现细胞色素B5酶CYTB-5.2特异影响FAT-5的功能,参与C16:0转化为C16:1(n-7)。因此,可以修饰线虫的FAT-5和CYTB-5.2基因,导入植物中提高棕榈油酸产量。由此看来,秀丽线虫可能是研究不饱和脂肪酸合成、调控、及生物学功能的极佳动物模型。

另外一类脂肪酸是单甲基支链脂肪酸(Monomethyl BCFA, C15iso和C17iso),其合成起始于亮氨酸(Kniazeva, Crawford et al. 2004)。鞘磷脂是一类重要的构成生物膜的脂类。哺乳动物鞘磷脂的合成起始底物是棕榈酸,而线虫妹子独辟蹊径——鞘磷脂的合成起始底物是单甲基支链脂肪酸。为什么线虫采用单甲基支链脂肪酸而不是棕榈酸合成鞘磷脂?目前未知。

SREBP是非常重要的调控脂代谢的转录因子。哺乳动物有两个SREBP基因,SREBP-2主要调控胆固醇代谢,而SREBP-1主要调控脂肪酸代谢。线虫基因组只有一个SREBP同源基因—SBP-1,调控脂肪酸包括单甲基支链脂肪酸的合成。哈佛大学Anders M. Näär实验室2011年在Cell上报道(Walker, Jacobs et al. 2011),从线虫到哺乳动物,SREBP-1感应磷脂Phosphatidylcholine(PC)含量,调控PC的合成。PC有很多种类,哪一种PC?通过何种途径调控SREBP-1?有待探索。2017年我们在Journal of Lipid Research作为封面文章发表的秀丽线虫研究(Zhang, Hao et al. 2017),发现锌和铁拮抗调控SREBP-SCD环路,调控脂肪酸合成和脂肪储存。

“尺有所短,寸有所长。”秀丽线虫基因组缺乏合成胆固醇的一些关键基因,因此,她可能不是研究胆固醇代谢的良好模型。

虽然线虫没有脂肪组织,但她会把脂肪(甘油三酯和胆固醇酯)储存在肠道细胞和皮下组织细胞的脂滴(Lipid droplet)中。脂滴主要起源于内质网,从酵母、线虫到哺乳动物,FIT蛋白对脂滴“脱离”内质网起重要作用(Choudhary, Ojha et al. 2015)。中科院生物物理所刘平生实验室利用线虫,发现一个从线虫到哺乳动物都保守存在的新脂滴蛋白家族HSD (Liu, Xu et al. 2018)。首都师范大学张少兵实验室在线虫中发现一种温度调节的脂滴融合现象(Li, Li et al. 2017);我们利用线虫新发现一种细胞器应激和脂肪储存有关——核仁应激导致线虫脂肪积累(Wu, Jiang et al. 2018);和哺乳动物类似,高铁(Wang, Jiang et al. 2016)或者低锌(Zhang, Hao et al. 2017)导致线虫肥胖。有趣的是,我们还发现,线虫喝了普洱茶,其SREBP-SCD表达下降,脂滴变小,线虫变苗条(Ding, Zou et al. 2015)。

这样研究表明,美丽线虫是研究脂代谢的良好动物模型。塑身美体,从线虫美脂做起,关键是脂滴大小和数目的控制。

参考文献:

Choudhary, V., N.Ojha, A. Golden and W. A. Prinz (2015). "A conserved family of proteinsfacilitates nascent lipid droplet budding from the ER." J Cell Biol211(2): 261-271.

Ding, Y., X. Zou, X. Jiang, J.Wu, Y. Zhang, D. Chen and B. Liang (2015). "Pu-erh tea down-regulatessterol regulatory element-binding protein and stearyol-CoA desaturase to reducefat storage in Caenorhaditis elegans." PLoS One 10(2): e0113815.

Kniazeva, M., Q. T. Crawford, M.Seiber, C. Y. Wang and M. Han (2004). "Monomethyl branched-chain fattyacids play an essential role in Caenorhabditis elegans development." PLoSBiol 2(9): E257.

Li, S. W., Q. Li, Y. Y. Kong, S.Wu, Q. P. Cui, M. M. Zhang and S. B. O. Zhang (2017). "Specific regulationof thermosensitive lipid droplet fusion by a nuclear hormone receptorpathway." Proceedings of the National Academy of Sciences of the UnitedStates of America 114(33):8841-8846.

Liu, Y., S. Xu, C. Zhang, X. Zhu,M. A. Hammad, X. Zhang, M. Christian, H. Zhang and P. Liu (2018)."Hydroxysteroid dehydrogenase family proteins on lipid droplets throughbacteria, C. elegans, and mammals." Biochim Biophys Acta Mol Cell BiolLipids 1863(8): 881-894.

Walker, A. K., R. L. Jacobs, J.L. Watts, V. Rottiers, K. Jiang, D. M. Finnegan, T. Shioda, M. Hansen, F. Yang,L. J. Niebergall, D. E. Vance, M. Tzoneva, A. C. Hart and A. M. Naar (2011)."A conserved SREBP-1/phosphatidylcholine feedback circuit regulateslipogenesis in metazoans." Cell 147(4): 840-852.

Wang, H. Z., X. Jiang, J. Y. Wu,L. Q. Zhang, J. F. Huang, Y. R. Zhang, X. J. Zou and B. Liang (2016)."Iron Overload Coordinately Promotes Ferritin Expression and FatAccumulation in Caenorhabditis elegans."Genetics 203(1): 241-+.

Watts, J. L. and J. Browse(2002). "Genetic dissection of polyunsaturated fatty acid synthesis inCaenorhabditis elegans." Proc Natl Acad Sci U S A 99(9): 5854-5859.

Watts, J. L. and M. Ristow(2017). "Lipid and Carbohydrate Metabolism in Caenorhabditiselegans." Genetics207(2):413-446.

Wu, J., X. Jiang, Y. Li, T. Zhu,J. Zhang, Z. Zhang, L. Zhang, Y. Zhang, Y. Wang, X. Zou and B. Liang (2018)."PHA-4/FoxA senses nucleolar stress to regulate lipid accumulation inCaenorhabditis elegans." Nat Commun 9(1): 1195.

Zhang, J. J., J. J. Hao, Y. R.Zhang, Y. L. Wang, M. Y. Li, H. L. Miao, X. J. Zou and B. Liang (2017)."Zinc mediates the SREBP-SCD axis to regulate lipid metabolism inCaenorhabditis elegans." J Lipid Res 58(9): 1845-1854.

Zhang, Y., X. Zou, Y. Ding, H.Wang, X. Wu and B. Liang (2013). "Comparative genomics and functionalstudy of lipid metabolic genes in Caenorhabditis elegans." BMC Genomics14: 164.

Zhu, H. and M. Han (2014)."Exploring developmental and physiological functions of fatty acid andlipid variants through worm and fly genetics." Annu Rev Genet 48: 119-148.