“死而复生”的抗癌药—PARP抑制剂家族（Olaparib,Niraparib及其他）

日期：2016-07-09　　浏览次数：4712

作者于中国农业大学生物学院获学士及硕士学位，于美国密歇根大学分子细胞与发育专业获博士学位，现任职于山东轩竹医药科技有限公司，为副总裁。

近日，一条消息占据了几乎所有医药网站的头条：Tesaro公司开发的抗癌新药—PARP抑制剂Niraparib，在三期临床中展现出极佳的疗效，预示了良好的上市前景。受到这个消息的刺激，Tesaro公司的市值瞬间翻了一倍多。

谈到PARP抑制剂的抗癌机理，就要从DNA的损伤及修复说起。人体细胞受到环境和体内各种因素的影响，在一个细胞周期中，平均每个细胞每天可能产生10000至1000000个DNA的损伤。虽然这些损伤只占人基因组的0.000165%，但是如果损伤发生在重要的调控基因或抑癌基因里，将会严重影响细胞的正常功能，甚至产生癌变。

PARP可以感知DNA的断裂并启动切除修复单链DNA损伤的机制（图片来自网络）

因此，人体细胞进化出DNA损伤的多种修复机制来应对DNA损伤带来的威胁^［2］，其中包括直接修复嘧啶二聚体的光复活修复，用来修复单链损伤的切除修复，及修复双链断裂的同源重组机制等。PARP就是在修复单链DNA损伤中起重要作用的分子，它可以感知DNA的断裂并启动切除修复机制^［2,3］。因国际影星安吉丽娜·朱莉2013年采取的预防性双乳房切除术而使得大众比较熟知的BRCA（breast cancer protein，乳腺癌蛋白），是DNA损伤同源重组修复中的重要成分。BRCA基因在调节人体细胞的复制、遗传物质DNA损伤修复以及细胞的正常生长方面都有重要作用，是抑制恶性肿瘤发生的抑癌基因^［2,4］。作为BRCA基因突变的携带者，安吉丽娜·朱莉选择了切除双乳，据说其罹患乳腺癌风险从87%下降到不足5%。

BRCA基因突变的携带者安吉丽娜·朱莉于2013年做了预防性双乳房切除术（图片来自网络）

PARP抑制剂可以有选择性地杀伤具有BRCA突变的肿瘤细胞，其机制被称为“肿瘤特异性合成致死（tumor-specific synthetic lethality）”：在正常细胞中，抑制PARP从而抑制单链DNA断裂的有效修复，会导致DNA双链断裂，但由于修复双链断裂的同源重组依然完好，因此PARP抑制不会对正常细胞造成大的影响。但是在肿瘤细胞中，特别是具有BRCA基因突变的乳腺癌和卵巢癌细胞中，由于其同源重组机制有缺陷，PARP的抑制会在细胞中造成大量的DNA双链断裂。由于肿瘤细胞通常比正常细胞分裂得更快，因此会进一步积累DNA双链断裂和损伤。当这些损伤累计到一个肿瘤细胞都不能承受的程度时，就会引起细胞凋亡。

其实，Niraparib并不是第一个上市的PARP（poly(ADP-ribose) polymerase，多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶）抑制剂，第一个上市的是欧洲药品管理局（EMA）及美国食品药品监督管理局（FDA）于2014年批准的由阿斯利康公司研发的olaparib^［1］。这个药物的研究源于2005年。

2005年，两篇轰动性的研究论文在《自然》杂志发表^［5,6］，首次论证了单独使用时，PARP抑制剂对BRCA1和BRCA2基因突变的患者有疗效，由此拉开了PARP抑制剂临床研究的序幕。2009年，《新英格兰医学杂志》报道了阿斯利康PARP抑制剂olaparib在治疗BRCA阳性的乳腺癌和卵巢癌的I期临床实验中，有着令人震惊的效果。与此同时，还有一些证据表明，olaparib或许可以对抗更为广泛的卵巢癌，因此阿斯利康决定，不再将其临床实验的招募对象限于携带BRCA突变的患者。然而，临床II期的数据显示，olaparib并没有延长生命。因为这个II期临床不理想的结果，阿斯利康决定停止olaparib的开发，辉瑞和默克也相继取消PARP抑制剂的开发计划，PARP抑制剂也变成了药物开发中一个典型的反面范例^［7］。

然而，有一个人没有放弃，英国伦敦大学学院癌症研究所的肿瘤学家JonathanLedermann对olaparib的II期临床结果重新进行了分析，他将焦点放在了携带BRCA1或BRCA2突变的癌症患者身上。亚组分析表明，携带BRCA突变的卵巢癌患者从olaparib单药维持疗法中获得了治疗益处。与安慰剂相比，olaparib可显著延长携带BRCA突变卵巢癌患者的无进展生存期（PFS）（11.2个月vs 4.3个月）^［8］。正是基于这个分析，2014年9月，EMA受理了olaparib的上市申请，用于BRCA基因突变的、对铂类敏感并复发的晚期卵巢癌的维持治疗。2014年底，FDA批准了olaparib用于治疗具有生殖系BRCA突变的、已经接受过三线或更多化疗的晚期卵巢癌患者^［9］。

说到这，故事似乎告一段落了。Olaparib的最终上市，是新药开发中一个“死而复生”的经典例子。Olaparib命运的扭转，也体现了人们对PARP抑制剂的认识不断探索和进步的过程。然后，仍然有很多重要的问题没有得到回答。受到olaparib上市的刺激，多个PARP抑制剂处于已经批准上市（Niraparib，Tesaro）或临床开发的晚期阶段（Rucaparib，Clovis；Talazoparib，Medivation；Veliparib，Abbvie）[1]。这几个药物的临床表现是否一致让人期待。另外，越来越多的证据表明，部分没有BRCA突变的病人也可以从PARP抑制剂的治疗中获益，但是具体的生物标记物是什么仍然没有答案。最后，长期使用PARP抑制剂的安全性问题也需要更多的数据来验证^［10］。PARP抑制剂的故事，也许才刚刚开始。

参考文献:
1. Brown JS, Kaye SB, Yap TA.(2016) PARP inhibitors: the race is on. Br J Cancer 114:713-715.
2. https://en.wikipedia.org/wiki/DNA_repair
3. https://en.wikipedia.org/wiki/PARP_inhibitor
4. https://en.wikipedia.org/wiki/BRCA1
5. Bryant HE,Schultz N,Thomas HD,Parker KM,Flower D,Lopez E,Kyle S,Meuth M,Curtin NJ,Helleday T.(2005) Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase. Nature 434: 913-917.
6. Farmer H,McCabe N,Lord CJ,Tutt AN,Johnson DA,Richardson TB,Santarosa M,Dillon KJ,Hickson I,Knights C,Martin NM,Jackson SP,Smith GC,Ashworth A.(2005)Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature 434:917-921.
7. Ledford H.(2014) Resurrected cancer drug faces regulators. Nature 510: 454.
8. http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(14)70228-1/abstract
9. https://en.wikipedia.org/wiki/Olaparib
10. http://www.cancernetwork.com/breast-cancer/development-parp-inhibitors-unfinished-story