Cell | 中科院生物物理所张宏组再一次突破,在自噬领域取得重大进展

日期:2018-08-31  浏览次数:334

本文来源:iNature

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相分离结构的组装被认为在发育和疾病中起重要作用,但对生理条件下相分离的调节和功能知之甚少。2018年8月31日,中科院生物物理所张宏研究组Cell在线发表题为“mTOR Regulates Phase Separation of PGL Granules to Modulate Their Autophagic Degradation”的研究论文,该论文揭示了在秀丽隐杆线虫胚胎发生过程中,PGL颗粒通过液 - 液相分离(LLPS)组装,其大小和生物物理特性决定了它们对自噬降解的易感性。 值得注意的是,PGL颗粒的积累是在热应激期间维持胚胎活力的适应性反应。 另外该研究揭示了mTORC1介导的PGL-1 / -3的LLPS作为类似开关的应激传感器,将相分离耦合到自噬降解和适应发育期间的应激。


液 - 液相分离(LLPS)介导细胞中许多非膜结合区室的组装,如核仁,应力颗粒和信号簇。这些无膜结构具有确定的边界,允许分子集中在隔室内,同时保持与周围溶液的持续交换。通过创建不同的物理和生物化学区室,相分离有助于信号传导和生化反应的时间和空间控制。 LLPS由蛋白质中的内在无序区域(IDR)或蛋白质相互作用结构域介导的多价相互作用触发。蛋白质-RNA相互作用也有助于LLPS介导的RNP颗粒形成,例如应力颗粒和P体。相分离和转变通过关键分子的组成和浓度以及通过翻译后修饰(PTM)调节。 PTM,包括磷酸化,甲基化,泛素化和SUMO化,调节蛋白质 - 蛋白质或蛋白质 - RNA相互作用强度,以调节LLPS。关于相分离结构的形成和转变如何与其生理功能相关,知之甚少。


单细胞阶段秀丽隐杆线虫胚胎中的P颗粒是通过LLPS组装的最佳特征结构之一。受精后,来自卵母细胞的P颗粒溶解于前部区域,该区域注定产生体细胞卵裂球,而后部区域扩大,产生种系卵裂球。在产生种系卵裂球的不对称细胞分裂期间,分离到姐妹体细胞卵裂球中的P颗粒的组分被去除。在P颗粒组分中,PGL-1和PGL-3通过自噬选择性降解,这一过程涉及双膜自噬体中底物的隔离及其随后递送至溶酶体的降解。PGL-1和PGL-3的降解通过(Arg-Gly-Gly)RGG结构域中的翻译后精氨酸甲基化来调节,其由PRMT1同源物EPG-11介导。这些多层调节机制如何协同作用以介导体细胞中PGL-1和PGL-3的有效去除尚不清楚。


中科院生物物理所张宏研究组证明PGL颗粒的自噬降解由相分离和转变指定,其由SEPA-1,EPG-2和PTM控制。 SEPA-1促进PGL-1和PGL-3的LLPS。 EPG-2确定液滴的大小并将它们转化为凝胶状结构。 在热应激条件下,mTORC1介导的PGL-1 / -3磷酸化升高,PGL-1 / -3经历加速相分离,形成对自噬降解具有抗性的PGL颗粒。 PGL颗粒的积累在热应激期间维持胚胎活力。 研究表明,mTORC1信号调节PGL颗粒的LLPS,以协调自噬降解和发育过程中的热应激适应。


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https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)31022-5#