【原创】Neuron〡中科院神经所张旭研究组发现热痛传导的关键机制

日期:2017-03-01  浏览次数:214

作者:杨柳(中科院神经所)

疼痛是一种不愉快的感觉和情绪体验。一些伤害性刺激,包括过热或过冷、机械,及化学刺激,都可以引起疼痛和逃避反应,从而保护机体不再受到伤害。通常认为,不同类型的刺激经由不同的神经通路从外周神经系统向中枢神经系统传递。而在各自的神经传递通路上,各种外界信号通过不同的分子机制被转换为神经纤维上的电信号。具体地说,不同性质的伤害性刺激通过激活特定的膜蛋白,而引起动作电位或其他电信号,这些信号沿着感觉神经传入脊椎至大脑。

对于热刺激信号来说,人们一般把43oC以上的热刺激称为伤害性热刺激(43oC以下称为非伤害性热刺激)。也就是说,43oC以上的热会对机体造成潜在危害,动物会在受到这个程度的热刺激时做出及时而强烈的伤害性反应,比如逃避或表现出甩足跳跃等厌恶反应。长期以来,神经科学界广泛认为热刺激信号的传导与瞬时受体电位阳离子通道V1(TRPV1)等温度感受器有关,然而实验研究结果表明,这些温度感受器只是部分地参与热刺激信号的传导,提示可能存在未知的热刺激的传导和调控机理。

中科院神经所张旭研究组最近发现,成纤维细胞生长因子13(FGF13)是热痛的关键调控分子,从而揭示了FGF13对电压门控钠通道Nav1.7的调控作用是热痛的全新分子细胞生物学机理。该研究题为“FGF13 Selectively Regulates Heat Nociception by Interacting with Nav1.7” [1],于2月22日在国际著名学术期刊Neuron(《神经元》)以封面论文形式发表。

早在2015年,张旭研究组就已应用单细胞转录组和在体电生理记录技术,将背根节躯体感觉神经元分为10种类型,包含6种主要的伤害性机械与热感觉神经元类型[2]。但是,这些不同类型的伤害性机械与热感觉神经元是否具有相同的热痛调控机制并不清楚。

在本项研究中[1],他们观察到在成年小鼠神经系统中,FGF13的表达有很高的选择性,即在各类伤害性机械与热感觉神经元中高表达,但在其他神经组织和神经元中表达水平却比较低。随后他们制备了在背根节伤害性感觉神经元中特异性敲除FGF13基因的小鼠,发现这些FGF13缺失小鼠选择性地完全失去对伤害性热刺激(大于43oC)的反应,而对非伤害性的热刺激和伤害性机械性刺激等感觉保持正常。功能磁共振成像(fMRI)揭示,伤害性感觉神经元缺失FGF13导致大脑对伤害性热刺激反应大幅度下降,因而明确了与热痛感知、记忆和情绪相关的脑区。


张旭院士(图片来自中科院神经所官网)

张旭研究组还发现,在伤害性热刺激的条件下,FGF13和钠通道Nav1.7的相互作用会增加,并且FGF13增强了钠通道Nav1.7的功能,使神经元在伤害性热刺激下产生持续性动作电位发放,向中枢神经系统传递痛信息。因此,FGF13可以通过作用于Nav1.7来调控热痛。

此外,在伤害性机械与热感觉神经元中表达的FGF13,可以选择性地调控热痛。该研究揭示了FGF13作用于Nav1.7是热痛传导的关键机制,突破了目前痛觉理论的概念性认识,并且提供了新的镇痛药靶分子。

在Neuron的封面介绍上说,张旭研究组的这篇文章,报道了一个背根神经节神经元中,经由FGF13/Nav1.7复合体传递信号的新型的热伤害传递机制。封面上的中国剪纸图片,展现的是一个在中国家喻户晓的“哪吒闹海”的神话故事。被称为“莲花三太子”的哪吒是脚踩风火轮、不怕火的守护神,象征着由于缺乏持续的信号传递而导致的对热伤害信号的意识障碍。

参考文献:
1. Yang L,Dong F,Yang Q,et al. (2017) FGF13 Selectively Regulates Heat Nociception by Interacting with Nav1.7. Neuron 293(4): 806-821. e9. doi: 10.1016/j.neuron.2017.01.009.
2. Li CL, Li KC, Wu D, et al. (2015) Somatosensoryneuron types identified by high-coverage single-cell RNA-sequencing andfunctional heterogeneity. Cell Res. 26: 83-102.