前沿|Car-NK, 肿瘤免疫细胞治疗的新希望

日期：2018-07-19　　浏览次数：5737

作者：张君，中国生物物理学会科普工作委员会委员，北京大学医学部教授

近年来嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞技术广受关注，其在血液系统肿瘤的治疗中已显示出良好的效果。但是因为被修饰的T细胞主要来源于患者自体的T细胞，因此CAR-T治疗具有耗时、耗力、周期长且费用高昂的特点。而且目前发现，CAR-T主要在血液系统肿瘤中具有较好的疗效，但对实体瘤效果不佳，并伴随着细胞因子风暴和神经细胞毒性等弱点。

NK细胞（自然杀伤细胞）作为发挥机体免疫监视的重要的免疫细胞，具有广泛强大的抗肿瘤功能，也是在肿瘤免疫治疗中比较受关注的一群细胞。因此，嵌合抗原修饰的NK细胞（CAR-NK）是继CAR-T 细胞之后，又一重要的基因工程免疫细胞（图1）。

与CAR-T 细胞相比，它具有以下几个特点：

1）NK 细胞的来源更加多样化，如NK细胞系（如NK-92等），外周血NK细胞，多能干细胞等。

2）CAR-NK 在治疗程序上具有通用性和简易性的特点。例如，可以根据肿瘤的类型，利用NK细胞系等容易改造的异体效应细胞，直接进行相关肿瘤靶点的CAR 修饰，快速投入治疗。

3）大大缩短治疗的周期，并减低治疗的成本。因此在通用型CAR-T还在探索的情况下，Car-NK具有“off-the-shelf”的特性，很容易像药品一样获得。

4）NK细胞的生存周期较短，副作用更小。

5）已经取得的数据显示，CAR-NK不仅对血液系统肿瘤起作用，也对实体瘤有较好的疗效。

CAR-T与CAR-NK具体的比较数据见表1。

图1.基于NK细胞的免疫治疗(1)

6月28日在《Cell Stem Cell》（2）上发表的文章进一步证实，由人多能干细胞（iPS细胞）诱导产生的NK细胞具有与外周血NK细胞相同的表型，在此基础上修饰的CAR-NK（NKG2D-2B4ζ-CAR）已在小鼠模型中表现出了较好的抗实体瘤（卵巢癌）效果。而且与CAR-T细胞治疗造成的严重的多器官损害相比，CAR-NK细胞治疗的动物并未出现毒副作用，提示了CAR-NK具有较好的应用前景。未来人多能干细胞来源的CAR-NK有可能可以以标准化的程序做成产品（off-the-shelf），用于多种肿瘤的治疗。

目前CAR-NK已经用于血液系统疾病和实体瘤的临床试验中（部分血液系统肿瘤的相关临床试验见表2），其未来的临床应用值得期待。

数据来源：www.clinicaltrials.gov

需要指出的是，在现阶段CAR-NK仍然有一些短板需要克服，比如NK细胞的体外扩增效率目前是一个亟待解决的问题。进一步提高扩增效率保证获得足够数量的NK细胞，才能确保CAR-NK 细胞治疗的推广。此外，CAR导入NK细胞的效率也需要进一步提高。尽管与CAR-T 细胞相比，CAR-NK具有细胞因子风暴发生率低、副作用小的特点，但是仍然需要关注其安全性的问题。

不管怎样，CAR-NK 已经展现出强大的抗肿瘤效应和更广谱的应用前景，因此未来在肿瘤治疗中的作用将会备受重视。